炎癥標志物與冠狀動脈旁路移植和心臟瓣膜置換手術后心房顫動關系的Meta分析1)

陶文艷,沈冬焱,吳 瑛,肖 倩,吳芳琴,唐泓源,趙海波,張海泳

心房顫動(atrial fibrillation,AF)是冠狀動脈旁路移植和心臟瓣膜置換手術后最常見的心律失常并發癥。盡管近年來麻醉和心臟手術技術以及術后護理水平等都有了很大提高,但術后心房顫動(postoperative atrial fibrillation,POAF)的發生率并沒有明顯降低,仍在15%～65%之間[1-18]。POAF可引起血流動力學紊亂、增加腦卒中風險和病死率、延長ICU和病房住院時間、增加醫療費用[19-26]。雖然圍術期使用藥物或非藥物預防手段可以降低POAF的發生率,但是大多數藥物并不能同時降低病人的病死率及縮短住院時間[27]。因此,確定POAF的危險因素和高危人群并進行有效預防對降低其負面影響至關重要。流行病學資料及臨床研究結果表明,心臟術后 AF的發生與多種因素有關[2,4,5,8-12,17],但其發生和維持的確切機制目前尚不明確。近年來,越來越多的證據表明炎癥在心臟術后AF的發生和維持中扮演著重要角色[28-31]。多項研究報告炎癥標志物如白細胞(WBC)計數、白細胞介素-6(IL-6)、C-反應蛋白(CRP)與POAF有關,但是研究結論尚不統一[32-44]。為綜合評價 WBC計數、IL-6及CRP與POAF的關系,現對所有可以查獲的相關觀察性研究進行Meta分析,旨在為臨床護理工作者有效應用炎癥標志物預測POAF提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 所有已發表或待發表的文獻,無語種限制,只要同時滿足下列條件者均納入本Meta分析:①研究對象為擇期冠狀動脈旁路移植(CABG)或心臟瓣膜置換術(VR)或二者聯合術者,無論是否進行體外循環;②研究對象的年齡≥18歲,術前心電圖顯示竇性心律,未使用糖皮質激素類藥物,無發熱、活動性感染征象,無自身免疫性疾病及惡病質;③對炎性標志物水平與POAF的關系進行了評價;④研究的終點結局變量中有術后新發AF,AF定義為術后由心電監護或十二導聯心電圖發現的心律不規則,QRS波前無P波,無論持續多長時間;⑤術后隨訪時間≥3 d;⑥研究性原始論文。

1.2 文獻排除標準 滿足下列條件之一的文獻均被排除本研究:①研究對象年齡<18歲;②研究對象為除CABG或VR術之外的其他心臟手術者;③關于炎性標志物與POAF的動物實驗;④通過各種渠道未獲得全文且摘要無法提供全部信息者;⑤重復收錄文獻,僅保留發表年份早、樣本量大、信息全面的1篇;⑥原始研究中的統計學數據無法進行轉化和應用者。

1.3 文獻檢索策略 中文文獻在中國生物醫學文摘數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫中檢索,以(“心房顫動”OR“房性心律失常”)AND(“心臟手術”OR“冠狀動脈搭橋術”OR“冠狀動脈旁路移植術”OR“心臟瓣膜手術”)AND(“危險因素”OR“相關因素”OR“預測因素”)AND(“炎癥”OR“炎癥因子”OR“C-反應蛋白”OR“白細胞計數”OR“白細胞介素＊”)進行檢索。外文文獻在 Cochrane圖書館、PUBMED、EMBASE、OVID、ELSEVIER、EBSCOHOST 、ISI Web of knowledge、Wiley-Blackwell、CINAHL 數據庫中檢索,以(`atrial fibrillation'OR`atrial arrhythmia')AND(`CABG'OR`valve surgery'OR`cardiac surgery')AND(`risk factors'OR`predictors')AND(`inflammation'OR`inflammatory cytokines'OR`C-reactive protein'OR`white blood cell counts'OR`interleukin'＊)為主題進行檢索,檢索項為主題、題名、關鍵詞、摘要等。在檢索中、外文文獻同時進行參考文獻的追溯,并注意灰色文獻,如未發表的學位論文、會議論文等,文獻截止時間均從建庫至2010年6月。

1.4 文獻質量評價

1.4.1 納入和排除文獻方法 2名評價者各自閱讀符合入選條件的文獻,獨立摘錄每一項研究的信息,同時對入選研究資料的設計、實施和分析過程進行再評價。若2名評價者意見不一致,討論解決,必要時由第3名研究者進行評價。

1.4.2 資料提取 參考Stroup等[45]要求提取資料內容,包括研究的基本情況、研究對象、樣本量、研究設計方法、炎癥標志物的檢測方法、結局變量的定義及監測方法等。

1.4.3 文獻質量評價 參考危險因素研究質量評估量表[46]對收集的文獻資料進行質量評價,主要圍繞文獻研究設計是否合理,研究對象、處理因素及效應指標是否明確,統計方法是否正確,混雜因素是否得到控制等方面進行評價。

1.4.4 敏感性分析 如果統計結果顯示研究之間有異質性,本研究將根據收錄資料的特點進行敏感性分析,分析引起研究之間異質性的可能原因,并比較全部入選文獻及排除引起異質性研究之后的Meta分析結果。

1.4.5 偏倚狀況分析 采用倒漏斗圖檢驗是否存在發表偏倚。

1.5 統計學分析 采用RevMan 4.3分析軟件將資料進行綜合分析。首先進行異質性檢驗,P>0.05為研究間無異質性,采用固定效應模型進行分析;P≤0.05為存在異質性,采用隨機效應模型進行分析。計量資料選取加權均方差(WMD,單位相同時)或標準化均方差(SMD,單位不同時)及其 95%置信區間(CI)表示。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到相關文獻 3 268篇,其中中文文獻 210篇,英文文獻3 058篇。嚴格按照文獻的納入與排除標準進行篩選,閱讀標題后排除3 178篇,閱讀摘要內容后排除56篇,可能符合入選標準的為34篇,進一步閱讀全文后,排除24篇,最終納入10篇,均為英文文獻。

2.2 文獻基本情況 納入Meta分析的10篇研究性文獻發表于 2004年—2009年且均為前瞻性觀察性研究,研究樣本量為39例～550例,研究對象包括冠狀動脈旁路移植術病人、瓣膜置換術病人或二者聯合術病人,總例數為2 172例,其中 AF組 647例,非 AF組 1 525例,POAF的發生率為19.0%～39.1%。各研究的基本特征詳見表1。

表1 納入分析研究的文獻資料的基本特征

2.3 文獻質量 原文獻研究設計合理,主要特征定義(研究對象、處理因素、效應指標)明確,統計方法正確,偏倚控制得當。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 WBC計數與POAF的關系 4篇研究[37-40]報告了術前WBC計數與POAF的關系,對其進行異質性檢驗,P<0.05,采用隨機效應模型進行綜合分析,WMD=0.33,95%CI為[-0.30,0.96],Z=1.02,P=0.31。提示AF組與非AF組術前WBC計數水平差異無統計學意義。為了明確4篇研究之間的異質性來源,經敏感性分析,在排除Fontes等[38]研究之后(樣本量較小為60例),異質性檢驗P>0.05,表明剩余3項研究之間無明顯異質性,采用固定效應模型進行綜合分析,WMD=0.08,95%CI為[-0.25,0.41],Z=0.47,P=0.64,見表2。提示 AF組與非 AF組術前WBC計數差異無統計學意義,而樣本量差異可能是該4篇研究之間異質性的一個來源。

5篇研究[37-41]報告了術后WBC計數與POAF之間的關系,對其進行異質性檢驗,P=0.05,采用隨機效應模型進行綜合分析,WMD=1.97,95%CI為[1.02,2.91],Z=4.07,P<0.000 1。提示AF組與非AF組術后WBC計數水平差異具有統計學意義。為了明確5篇研究之間的異質性來源,經敏感性分析,在排除Choi等[37]研究之后(該研究中POAF的定義為AF持續時間≥10 min,POAF發生率較低),異質性檢驗P>0.05,表明剩余4項研究之間無明顯異質性,采用固定效應模型進行綜合分析,WMD=2.13,95%CI[1.48,2.79],Z=6.37,P<0.000 01,見表3。提示 AF組與非AF組術后WBC計數水平差異有統計學意義,而終點結局POAF操作性定義的不同可能是該5篇研究之間異質性的一個來源。

2.4.2 IL-6與 POAF的關系 2篇研究[6,42]報告了術后IL-6水平與POAF的關系。對2篇研究進行異質性分析,P>0.05,采用固定效應模型進行綜合統計分析,WMD=203.43,95%CI[169.67,237.20];Z=11.81,P<0.000 01,見表4。提示AF組與非AF組手術后IL-6水平差異具有統計學意義。

2.4.3 CRP與POAF的關系 6篇研究[36-38,42-44]報告了術前基線CRP水平與POAF的關系,對其進行異質性檢驗,P>0.05,采用固定效應模型進行綜合統計分析,SMD=-0.07,95%CI為[-0.21,0.06];Z=1.10,P=0.27,見表5。提示AF組與非AF組術前基線CRP水平差異無統計學意義。

表2 術前WBC計數與POA F的關系 ×109/L

表3 術后WBC計數與POAF之間的關系 ×109/L

表4 術后IL-6與POAF的關系 pg/mL

4篇研究[36-38,43]報告了術后2 d～3 d CRP水平與POAF之間的關系,對其進行異質性檢驗,P>0.05,采用固定效應模型進行綜合分析,SMD=0.13,95%CI為[-0.03,0.29];Z=1.60,P=0.11,見表6。提示AF組與非AF組術后2 d～3 d CRP水平差異無統計學意義。

表5 術前基線CRP水平與POAF的關系 mg/dL

表6 術后2 d～3 d CRP水平與POAF的關系 mg/dL

3 討論

本次研究經M eta分析納入的10篇文獻均明確規定了研究對象及納入和排除標準,大部分研究明確描述了資料收集方法、危險因素的測量方法、結局變量的定義及測量方法。此外,統計分析方法使用準確,并對可能的混雜因素都進行了控制。因此,可以認為本次研究Meta分析結果具有較高的可靠性。

目前,對于POAF發生和維持的原因及內在機制尚不清楚,但有學者認為可能與手術引發的炎癥反應有關。本次Meta分析綜合統計結果顯示,AF組與非AF組手術前WBC計數和CRP水平的差異并無統計學意義,但AF組手術后WBC計數高于非AF組(WMD=1.97,Z=4.07,P<0.000 1),在排除可能引起研究之間異質性的一項研究之后。綜合統計結果顯示,AF組手術后WBC計數仍高于非AF組,且更加明顯(WMD=2.13,Z=6.37,P<0.000 01)。同時,AF組手術后IL-6水平也高于非AF組(WMD=203.43,Z=11.81,P<0.000 01)。這些結果均表明,心臟手術引發的炎癥反應確實參與了POAF的發生。

炎癥是具有血管系統的活體組織在應對各種損傷因子時所發生的一種復雜的防御反應,以白細胞的激活為重要特征之一[47]。心臟手術時,心臟表面直接手術操作、體外循環以及再灌注損傷等因素可引起心臟局部和全身的炎癥反應[48],導致白細胞大量激活,使血漿WBC計數升高[6]。而當心臟手術引發心肌局部的炎癥反應后,可以延緩心房的傳導速度,縮短心房的有效不應期,使心房肌肉組織形成了有利于AF發生與維持的電生理基礎,從而增加POAF的發生率[49,50]。因此,心臟手術后血漿WBC計數的增加也許可以用于預測POAF的發生。

IL-6是一種促炎癥反應因子,在炎癥級聯反應過程中扮演著重要角色。Bruins等[28]發現,IL-6在CABG手術后即刻開始升高,術后6 h達到高峰,隨后開始下降。因此,手術后血漿中IL-6水平從一定程度上可以反映手術后炎癥反應程度,因而也可以用于預測POAF的發生。經 Meta分析綜合統計結果顯示,手術后IL-6水平與POAF的發生密切相關。另外,一些研究發現,使用糖皮質激素類藥物如甲潑尼龍和地塞米松可以降低非體外循環冠狀動脈搭橋術后IL-6水平并進而降低POAF發生率[51,52],同樣證明了術后IL-6水平與POAF有關。此外,IL-6水平除代表機體存在炎癥反應及炎癥反應程度外,還可以作用于內分泌及中樞神經系統[53,54],激活下丘腦—垂體—腎上腺軸(HPA),使促腎上腺皮質素釋放激素(CRH)分泌增加[55],進而刺激促腎上腺皮質激素和去甲腎上腺素的分泌,激活交感神經系統,使心房肌細胞興奮性增高,觸發激動和微折返環形成,使AF易于發生[56],這可能是 IL-6影響 POAF發生的另一潛在機制。

CRP是機體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時肝細胞合成的急性時相蛋白,是公認的炎癥標志物,在炎癥開始數小時就升高,48 h左右即可達峰值。Bruins等[28]前瞻性分析了19例行CABG手術病人術后血漿炎癥標志物水平的變化,發現血漿CRP水平在CABG手術后6 h開始升高,術后2 d達到高峰,補體結合CRP在術后2 d～3 d達到高峰,這與POAF發生的高峰期相一致(術后 2 d～3 d),從而提出了POAF與手術引發的炎癥反應有關的假設。但本次Meta分析未發現心臟手術病人術后CRP水平與POAF發生有關,這可能與下列因素有關:①在 Bruins等[28]研究中,僅觀察了19例心臟手術病人,樣本量較少,且只是根據單變量分析得出AF組與非AF組術后第2天的CRP水平有差異,并沒有排除混雜因素的影響;②本研究只是綜合統計分析了心臟手術后 2 d～3 d CRP水平與POAF的關系,未能綜合評價手術后其他時間點 CRP水平與POAF的關系。因此,術后CRP水平與POAF是否有關還有待于進一步的研究證實。

本研究雖然嚴格遵循系統評價中Meta分析的要求對納入的文獻及資料進行了總結和分析,但仍可能存在一些缺陷。首先,本次Meta分析是在觀察性研究基礎上進行的綜合評價,不可避免地會帶來一些選擇偏倚。但本研究制定了嚴格的文獻納入和排除標準,并由2人同時對入選研究資料的設計、實施和分析過程進行再評價,且納入分析的原研究都制定了嚴格的入選和排除標準,并對混雜因素進行了控制,確保了本研究結果準確可靠。其次,由于 Meta分析對文獻要求較高,本研究只有10篇文獻納入最終分析,對于每個炎癥標志物來說,納入分析的研究較少,無法繪制倒漏斗圖,可能存在發表偏倚。但本研究檢索了多個中、外文數據庫文獻并進行參考文獻的追溯,同時注意灰色文獻,如未發表的學位論文、會議論文等,這在一定程度上減少了發表偏倚。最后,由于一些數據無法轉換或提取,不能輸入RevMan 4.3分析軟件,因此損失了一部分CRP與POAF關系的資料,但本研究仍盡力獲取相關數據,或進行數據間的轉換,或與作者聯系并對研究之間的異質性進行了敏感性分析,力求使本研究結果可靠。

4 結論

M eta分析結果表明,術后WBC計數及IL-6水平升高與POAF的發生密切相關,但是術前 WBC計數及 CRP水平與POAF的發生無關,提示由手術引發的炎癥反應與POAF的發生和維持有關,然而術后CRP水平與POAF的關系還需要進一步研究來證實。

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