尤瑞克林聯(lián)合巴曲酶治療急性大腦中動(dòng)脈腦梗死的近期臨床療效觀察

魏立平 許曉輝 李亞娟 李文波 張耀慧 任向陽

大腦中動(dòng)脈正常的管徑只有2 mm，是大腦的主要供血?jiǎng)用}［1］，其閉塞后可引起嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損，一旦錯(cuò)過溶栓時(shí)間窗其病死率、致殘率均較高。目前的治療方法療效有限。我們用尤瑞克林聯(lián)合巴曲酶治療大腦中動(dòng)脈腦梗死，取得較好療效。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年1月至2011年2月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的大腦中動(dòng)脈腦梗死患者92例，隨機(jī)分為聯(lián)合治療組(尤瑞克林+巴曲酶)32例、巴曲酶組31例、和對照組(常規(guī)治療組)29例組。聯(lián)合治療組中:男22例、女例10，年齡39～79歲(65.24±10.28);伴高血壓20例，糖尿病16例，冠心病7例，卒中史12例，M1段梗死17例，M2段梗死15例。巴曲酶組中:男23例，女8例，年齡40～80歲(63.43±8.29);伴高血壓18例，糖尿病12例，冠心病5例，卒中史9例，M1段梗死15例，M2段梗死16例。對照組男20例、女9例，年齡41～81歲(7.75±8.35);伴高血壓16例，糖尿病9例，冠心病8例，卒中史6例M1段梗死14例，M2段梗死15例。3組病例的年齡、性別、既往病史、伴發(fā)疾病積分及神經(jīng)功能缺損評(píng)分均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。入選標(biāo)準(zhǔn):①符合1995年全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，②全部經(jīng)過頭顱CT或(和)MRI+MRA檢查;證實(shí)為大腦中動(dòng)脈腦梗死;③排除腦出血，④首次發(fā)病或既往發(fā)病的肢體癱瘓后遺癥不影響神經(jīng)功能評(píng)分的再次發(fā)病患者;⑤年齡18～82歲的住院患者，性別不限;⑥無全身嚴(yán)重并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn):①不符合以上入選標(biāo)準(zhǔn)者;②合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全;③血纖維蛋白原＜2.0g/L，有明顯出血傾向者;④有出血史，消化道潰瘍或血液系統(tǒng)疾病者;⑤其他腦部器質(zhì)性病變?nèi)缒X腫瘤;⑥妊娠或哺乳婦女;⑦嚴(yán)重精神疾病、癡呆者。

1.2 治療方法 ①聯(lián)合治療組:尤瑞克林(廣州天普公司)0.15 PNA加入0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈點(diǎn)滴，1次/d，連用14 d;巴曲酶(北京托畢西藥業(yè)有限公司)首劑10 BU，以后隔日5 BU，加入0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈點(diǎn)滴，共3～4次。②巴曲酶組:使用巴曲酶，用法同上。③對照組:常規(guī)治療。3組患者同時(shí)應(yīng)用常規(guī)治療腦梗死的藥物 (在使用巴曲酶治療期間停用抗血小板藥物)、適當(dāng)脫水、控制血壓及血糖、降脂、糾正血電解質(zhì)紊亂、防治感染及應(yīng)激性潰瘍等并發(fā)癥、早期康復(fù)訓(xùn)練等治療。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前及治療后14、28 d依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)對每位患者進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分。所有病例治療前和治療后第14、28 d進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能檢查，并觀察治療期間不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 基本痊愈:NIHSS評(píng)分減少91%～100%，病殘程度0級(jí);顯著進(jìn)步:NIHSS評(píng)分減少46% ～90%;進(jìn)步:NIHSS評(píng)分減少18% ～45%;無變化:NIHSS評(píng)分不減少或增加18%以內(nèi);惡化:NIHSS評(píng)分增加18%以上;死亡［2］。以基本痊愈+顯著進(jìn)步計(jì)算顯效率，以基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步計(jì)算有效率。

1.5 安全評(píng)價(jià) 所有病例在注射前、注射30 min后各測血壓、脈搏1次，并于治療前和治療后第14、28 d進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能檢查，并觀察治療期間不良反應(yīng)。用巴曲酶前后監(jiān)測血漿纖維蛋白原(FIB)水平，觀察出血性事件的發(fā)生率。病情變化及時(shí)行頭顱CT或MRI檢查。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以()表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P≤0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 NIHSS評(píng)分 3組治療前后NIHSS評(píng)分比較見表

表1 3組治療前后NIHSS評(píng)分比較(，分)

表1 3組治療前后NIHSS評(píng)分比較(，分)

注:與對照組比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

29 19.35±6.23 21.46±4.31 19.17±6.23巴曲酶組 31 19.87±5.68 17.35±6.43* 13.35±4.68＊＊聯(lián)合治療組 32 20.59±5.01 15.36±5.72＊＊ 10.76±5.1228 d對照組組別 n 治療前 治療后14 d 治療后＊＊

2.2 3組臨床療效比較 3組治療28 d后比較臨床療效，詳見表2。

表2 3組治療后臨床療效比較(例，%)

2.3 不良反應(yīng) 巴曲酶治療組和對照組各有1例患者發(fā)生梗死性出血，可能與梗死面積較大有關(guān)，聯(lián)合治療組和對照組各有1例谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)輕度升高，停用降脂藥物后均恢復(fù)正常。兩組間不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

大腦中動(dòng)脈是頸內(nèi)動(dòng)脈的主要分支，其管徑約2 mm，是大腦半球的主要供血?jiǎng)用}［1］，其閉塞的原因主要是局部狹窄、心源性栓子或頸動(dòng)脈斑塊脫落，是國人缺血性腦卒中的常見原因，一旦閉塞，由于其梗死面積大，既可引起嚴(yán)重的臨床癥狀，病死率高，并使存活者殘留持久的嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損［3］。目前超早期溶栓是有效的治療方法，但由于溶栓治療的時(shí)間窗要求嚴(yán)格，且相關(guān)的副作用較多，即便在我國的大城市，也只有大約5.3%的卒中患者能接受到溶栓治療［4］。除溶栓外，目前其他確切有效的藥物治療方法有限。

激肽釋放酶是一類蛋白酶，它分為血漿激肽釋放酶和組織激肽釋放酶或腺體激肽釋放酶，其作用是將激肽原分解為激肽(kinin)，激肽可使血管平滑肌舒張和毛細(xì)血管通透性增高，但對其他平滑肌的作用是引起收縮。在循環(huán)血液中，它們參與對動(dòng)脈的調(diào)節(jié)，使血壓降低，在腺體器官生成的激肽可以使器官的局部血管舒張，血流增加［5］。注射用尤瑞克林(HUK，凱力康，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))即人尿激肽原酶，是從健康男性尿液中提取精制的糖蛋白，屬于絲氨酸蛋白水解酶的一個(gè)亞型，它是激肽原酶-激肽系統(tǒng)的一個(gè)正向調(diào)節(jié)物質(zhì)，能使激肽原釋放具有血管活性的激肽，與激肽受體結(jié)合激活一氧化氮-cGMP和前列腺環(huán)素-cGMP等信號(hào)通路，在缺血腦組織靶向性擴(kuò)張血管，增強(qiáng)組織血液灌注［6-7］。

Kim和Saito等發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)的建立是決定患者預(yù)后的主要因素［8-9］。而尤瑞克林可以靶向性的擴(kuò)張缺血區(qū)的血管、使儲(chǔ)備血管開通、增加局部的血流灌注，從而改善缺血半暗帶的血供、改善缺血組織能量代謝。另外尤瑞克林還可促進(jìn)血管新生，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)再生，加速神經(jīng)功能恢復(fù)［10］，xia氏等［11］采用大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞模型，于缺血再灌注后向側(cè)腦室內(nèi)注入腺病毒轉(zhuǎn)染的人組織型激肽原酶基因，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組缺血腦組織表達(dá)人組織型激肽原酶，第9天腦梗死體積較對照組顯著縮小，運(yùn)動(dòng)功能幾乎完全恢復(fù)至正常水平。本研究中我們觀察到聯(lián)合治療組有11例在第一周內(nèi)癥狀即有明顯好轉(zhuǎn)，第二周癥狀改善更加明顯，而對照組僅4例有所好轉(zhuǎn)。

巴曲酶(batroxobin)是從中南美洲的響尾蛇科蛇毒的毒液中提取的一種高純度類凝血酶樣物質(zhì)，具有溶栓、降纖、抗凝等作用［12］國內(nèi)多中心研究結(jié)果表明降纖治療能有效地改善急性腦梗死患者的預(yù)后［13］。本研究顯示聯(lián)合治療組和巴曲酶組在治療后第14天、第28天的NIHSS評(píng)分較對照組明顯改善，且在嚴(yán)密監(jiān)測血漿纖維蛋白原的無明顯出血的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果顯示尤瑞克林聯(lián)合巴曲酶治療大腦中動(dòng)脈腦梗死療效肯定，且無明顯副作用。

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