廣西地區復發轉移乳腺癌臨床病理因素及激素受體狀況的相關研究

吳向華 張海添 覃新干 桂小龍

乳腺癌是目前女性最常見的惡性腫瘤之一，近20年來在我國的發病率呈逐年上升趨勢，尤其在京、津、滬等大城市，乳腺癌的發病率已居女性惡性腫瘤發病率之首［1］。乳腺癌根治手術后復發轉移是乳腺癌患者死亡的主要原因。臨床病理因素是乳腺癌分期和預后判斷的重要組成部分;激素受體狀況可用來指導乳腺癌術后治療。本研究應用病例對照的研究方法，探討復發轉移乳腺癌中臨床病理因素和激素受體狀況及兩者間關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 常規病理蠟塊來自1994～2006年廣西醫科大學第一附屬醫院外科及廣西中醫學院第一附屬醫院外科住院接受根治手術的女性乳腺癌患者原發癌組織共100例。收集臨床資料并隨訪，獲得復發轉移情況。實驗組(復發轉移組)為乳腺癌根治手術后半年以上出現復發轉移者共46例，其中浸潤性導管癌44例，小葉原位癌1例，導管內癌1例;對照組(無復發轉移組)選取手術時間相近(差別≤5 d)、發病年齡相近(差別≤5歲)的乳腺癌根治手術后未發生復發轉移者共54例，其中浸潤性導管癌51例，導管內癌2例，粘液癌1例。

表1 研究對象臨床資料

1.2 主要試劑 免疫組化試劑:鼠單抗ER、PR、CerbB-2均購自福州邁新生物技術公司。

1.3 步驟和方法 ER、PR、CerbB-2的蛋白水平檢測均采用免疫組化二步法。

1.4 評定標準 在細胞膜或細胞核內出現棕褐色或棕黃色顆粒或染色為陽性結果，采用陽性細胞表達率與陽性細胞染色強弱相結合的方法進行綜合判定［2］。

1.5 統計學方法 應用SPSS 13.0統計軟件包進行統計學分析。計數資料采用χ2檢驗;因素間相關分析采用Spearman相關;單因素分析采用Kaplan-Meier(K-M)法;多因素分析采用COX風險比例模型。P＜0.05差異為有統計學意義。

2 結果

2.1 各實驗指標在復發轉移乳腺癌患者中的表達(表2)。

表2 各實驗指標的表達與乳腺癌根治手術后復發轉移的關系(例，%)

圖1 乳腺癌組織中ER、PR、CerbB-2、TrkC的表達情況

2.2 各實驗指標間相互關系 Spearman等級相關分析結果顯示，ER的表達與PR正相關(r分別為0.606，P＜0.01)，與CerbB-2負相關(r為-0.364，P＜0.05);CerbB-2的表達分別與 ER、PR 負相關(r為-0.364、-0.390，P ＜0.01)。

2.3 各實驗指標與臨床病理因素相互關系 ER在有腋窩淋巴結轉移與無腋窩淋巴結轉移的腫瘤中的陽性表達率分別為46.67%，67.50%(P＜0.05)，但ER的陽性表達與腫瘤大小、pTNM分期并無明顯關系。

2.4 單因素分析結果 單因素分析顯示發病年齡、腫瘤大小、腋淋巴結轉移狀況、pTNM分期、ER的表達與乳腺癌患者根治手術后累積復發轉移率有關(P＜0.05)。腫瘤所在象限、手術方式與乳腺癌患者根治手術后累積復發轉移率無關(P＞0.05)。有腋淋巴結轉移的患者1、3、5、8年累積復發轉移率均比無腋淋巴結轉移的高，乳腺癌原發癌灶最大直徑＞5 cm的患者1、3、5、8年累積復發率均比≤5 cm的患者高，見表3。

2.5 多因素COX風險比例模型分析 發病年齡、腫瘤大小、腋淋巴結轉移狀況、pTNM分期、ER共5個因素作多因素COX分析，最終進入COX模型的僅有ER 1個因素，見表4。

表3 各因素的乳腺癌根治手術后累積復發轉移率的壽命表法分析結果

表4 COX模型分析結果

3 討論

腋淋巴結轉移情況是制定乳腺癌術后綜合治療方案及分期的重要依據。本研究的結果表明腋淋巴結轉移的患者術后易復發轉移，預后比無腋淋巴結轉移的患者差，這個結果與大多數研究的結論相符［3，4］。研究發現，乳腺腫瘤標本的大小是乳腺癌最重要的預后指標之一［5，6］。本研究的結果表明，乳腺癌原發癌灶大小確實是乳腺癌復發轉移的危險因素，而且乳腺癌原發癌灶最大直徑＞5 cm的患者比≤5 cm的患者經根治術后更易發生復發轉移。關于發病年齡與乳腺癌的關系，既往的研究結果存在不一致。Diab SG等［7］的研究表明，女性乳腺癌患者年齡的增長與更佳的腫瘤生物學特性相關;Muller AG［4］對從1978到1985年間經歷外科手術的568例乳腺癌患者進行隨訪及分析，認為發病年齡不是影響該組患者預后的因素。本研究結果顯示，發病年齡確實是乳腺癌復發轉移的危險因素，與前者的研究結果是一致的。本研究結果顯示，雖然腫瘤大小、腋淋巴結轉移狀態、發病年齡、pTNM分期均是乳腺癌復發轉移的危險因素，但均無法進入COX模型，我們認為，這是因為以上四個臨床病理因素是乳腺癌復發轉移的混雜因素，故無法進入本研究COX模型，不能成為乳腺癌復發轉移的獨立危險因素。

乳腺癌是一種雌激素依賴腫瘤，ER、PR的檢測對判斷其預后、指導內分泌治療具有一定指導意義。本研究發現實驗組ER陽性率低于對照組(P＜0.01)，經分析顯示ER能進入最后的COX模型，說明ER是乳腺癌術后復發轉移的獨立保護因素，可作為乳腺癌術后復發轉移的預測指標，與Ravdin PM等［8］的報道一致;本研究還發現ER的陽性表達與乳腺癌腋窩淋巴結轉移有關，這表明ER表達與乳腺癌腋窩淋巴結轉移狀況有可能聯合應用來預測乳腺癌術后復發轉移，與Lydia L等［9］的結論一致。有文獻報道，對于乳腺癌患者的無病生存率或總生存率，PR是一個有意義的預后因子［10，11］，本研究結果顯示，PR不是乳腺癌復發轉移的危險因素，我們認為，這可能與本研究入組病例數不足或患者群體差異有關。

CerbB-2擴增與腫瘤分化有關，CerbB-2過表達的乳腺癌對常規輔助化療反應性不敏感，容易較早發生腋窩淋巴結轉移，預后差［12］。本研究結果未顯示CerbB-2是乳腺癌術后復發轉移的危險因素，可能是由于本研究入組病例數不足，或者由于所采用的免疫組化方法欠敏感(由于經費有限，本研究未能采用熒光原位雜交法對CerbB-2進行檢測)。

綜合本研究結果顯示，乳腺癌術后復發轉移與發病年齡、腫瘤大小、腋淋巴結轉移狀況、pTNM分期有關;ER可作為乳腺癌術后復發轉移的預測指標。

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