曲美他嗪對高血壓心臟病患者治療作用觀察

歐榮華 文書銀 鄧小健

（四川省德陽市人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 德陽 618000）

高血壓心臟病患者主要表現(xiàn)為左心室肥厚、左心功能不全及心律失常，目前其治療主要是長期合理控制血壓達標，同時一些降壓藥物除降低血壓外，長期使用亦有一定逆轉(zhuǎn)左心室肥厚、防治心功能不全的作用，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、鈣通道拮抗劑（CCB）、β受體阻滯劑等。但一些患者即使長期堅持正規(guī)服藥控制血壓，最終仍逐漸出現(xiàn)左心室肥厚、擴張，從而出現(xiàn)心功能不全及心律失常。近期研究表明曲美他嗪（trimetazidine）能調(diào)節(jié)心肌能源底物，優(yōu)化心肌能量代謝[1]，提高心肌細胞對氧的利用效率，改善心肌缺氧，從而通過改善能量代謝途徑，可能有逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，改善左心功能作用，其在缺血性心肌病應(yīng)用方面研究較多[2]，在高血壓心臟病應(yīng)用方面研究報道極少[3]。本研究旨在探討曲美他嗪對高血壓心臟病患者左心室肥厚及左心室功能的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2006年4月至2008年11月在德陽市人民醫(yī)院診斷為高血壓心臟病伴左室收縮功能不全患者84例。入選標準：患者高血壓病史＞5年，符合《2005年中國高血壓防治指南》高血壓病診斷標準；心電圖提示左室肥厚伴勞損；超聲心動圖檢查有明確左室肥厚或擴大改變，室間隔及左室后壁均≥12mm，左室舒張末期內(nèi)徑≥55mm，超聲心動圖提示左心室質(zhì)量指數(shù)男≥125g/m2，女≥110g/m2[4]，且LVEF＜55%；入選前血壓已控制達標＜140/90mmHg；無嚴重肝、腎功能異常，X線檢查無肺部病變，排除合并心臟瓣膜病變及其他系統(tǒng)疾病的病例。

1.2 研究方案

所有納入本次研究的患者隨機分為繼續(xù)常規(guī)治療組（對照組）和加用曲美他嗪組（法國施維亞藥廠生產(chǎn)）。曲美他嗪組在原來常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上，加服曲美他嗪20mg，每日3次。

兩組患者均在入選時進行體格檢查、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、X線胸片、超聲心動圖檢查、實驗室檢查（血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血脂），并記錄用藥情況。超聲心動圖檢查使用hewlee-pacard 5500（S4探頭，頻率4MHz）。采用M型超聲心動圖測量左心室舒張末內(nèi)徑（LVDd）、左心室后壁舒張末期徑（PWd）和室間隔舒張末期徑（IVSd）。采用二維超聲心動圖分別測出左心室舒張末期容量（Vd）和收縮末期容量（Vs），然后算出左心室射血分數(shù)（LVEF）[5]。左室壁質(zhì)量（LVM）及左室壁質(zhì)量指數(shù)（LVMI）的計算公式[6]：

LVM（g）=0.77×10-3×[（LVDd+IVSd+PWd）3-LVDd3]-14

LVMI=LVM/體表面積

LVEF計算公式：

LVEF（%）=（Vd-Vs）÷Vd×100

表1 患者入選時的用藥情況（例）

表2 曲美他嗪組與對照組患者的血壓情況（±s，mmHg）

表2 曲美他嗪組與對照組患者的血壓情況（±s，mmHg）

組別 例數(shù) 入選時 12個月復(fù)診 24個復(fù)診收縮壓 舒張壓 收縮壓 舒張壓 收縮壓 舒張壓曲美他嗪組 42 135.4±4.9 79.6±7.4 135.1±5.4 78.9±7.6 134.9±5.2 78.7±7.8對照組 42 134.6±5.2 79.5±7.8 134.7±4.9 79.1±7.5 134.8±5.0 78.6±7.7

表3 曲美他嗪組與對照組患者的超聲心動圖結(jié)果對比（±s）

表3 曲美他嗪組與對照組患者的超聲心動圖結(jié)果對比（±s）

注：組內(nèi)比較，a：P＜0.05，b：P＜0.01；組間比較，c：P＜0.05，d：P＜0.01

曲美他嗪組入選時 12個月 24個月 入選時 12個月 24個月例數(shù) 42 39 37 42 40 38 LVEF（%） 42.0±3.9 43.6±3.7 45.1±3.6 41.8±3.8 53.5±3.6ac 62.6±4.0bd LVMI（g/m2） 136.1±12.0 134.8±11.7 132.4±12.1 135.9±11.8 123.6±11.9ac 112.4±11.4bd組別 對照組

兩組患者在人選后12、24個月時復(fù)查超聲心動圖、心電圖和實驗室檢查。觀察治療期間根據(jù)患者的病情進行必要的用藥方案調(diào)整。

1.3 主要評價指標

本研究主要收集曲美他嗪組和對照組患者在入選時以及治療12個月和24個月時采用超聲心動圖測得的LVEF和LVMI，然后經(jīng)過各自組內(nèi)和兩組間比較，從而評價在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用曲美他嗪后LVEF和LVMI的變化情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

試驗數(shù)據(jù)分析采用SAS9.1軟件包進行，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示。正態(tài)分布變量兩組間的比較采用t檢驗，同組資料前后對比采用配對資料t檢驗，重復(fù)測量資料采用兩因素（處理因素和時間因素）方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的一般情況

對所有納入研究的患者進行隨訪，由于部分患者對隨訪缺乏重視失訪。實際納入本次研究的患者84例，12個月復(fù)診79例（曲美他嗪組40例、對照組39例），24個月復(fù)診75例（曲美他嗪組38例、對照組37例）。曲美他嗪組42例，男性24例，女性18例，年齡40～69歲，平均54.6歲。對照組42例，男性26例，女性16例，年齡42～65歲，平均53.8歲。兩組患者性別和年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。患者人選時的用藥情況，見表1。曲美他嗪組所有患者均可耐受曲美他嗪，無任何不良事件發(fā)生。實驗室檢查未出現(xiàn)異常改變。隨訪期間曲美他嗪組有1例停用地高辛，2例停用利尿劑，1例鈣拈抗劑加量，3例ACEI加量。對照組1例停用地高辛，2例利尿劑加量，1例鈣拮抗劑減量，1例ACEI加量。曲美他嗪與對照組患者不同階段的血壓情況（入選后12及24個月），組內(nèi)及組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

2.2 LVEF及LVMl的變化

組內(nèi)比較，12個月時，曲美他嗪組患者LVEF較入選時明顯增加（P=0.0389），24個月時進一步改善（P=0.0093）。對照組患者LVEF于12、24個月時略有改善，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.5426）。12、24個月時LVMI于對照組有降低趨勢，但均無統(tǒng)計學(xué)意義。12個月時曲美他嗪組LVMI明顯減低（P=0.0421），24個月時減低更明顯（P=0.0086）。組間比較，曲美他嗪組LVEF于12個月明顯高于對照組（P=0.0443），24個月時差異更顯著（P=0.0085）；LVMI于12個月低于對照組（P=0.0392），24個月時差異更明顯（P=0.0053），見表3。

3 討 論

高血壓病患者因長期血壓升高，壓力負荷過重，發(fā)生心心室肥厚或擴大稱為高血壓心臟病。左心室肥厚是其典型表現(xiàn)，其機制可能與血壓升高、兒茶酚胺水平升高以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活等多因素有關(guān)。組織學(xué)上表現(xiàn)為心肌細胞肥大，心肌間質(zhì)成纖維細胞肥大增生，心肌間質(zhì)纖維化以及冠狀微循環(huán)改變等。冠狀動脈微循環(huán)病變亦可以引起冠狀動脈儲備功能下降，進而引起心肌超微結(jié)構(gòu)的改變，從而影響心肌細胞能量代謝[7]。高血壓心臟病患者血管收縮因子常被激活，血管的收縮，心肌的微血管及小血管缺血、缺氧，心肌能量儲備降低，乳酸代謝增加，促進心肌細胞內(nèi)的Ca2+-H+交換，從而逐漸出現(xiàn)左心功能下降[8]。

高血壓心臟病患者由于左心室向心性肥厚或離心性擴張，以及心肌細胞能量代謝障礙，可導(dǎo)致心力衰竭或嚴重心律失常，從而嚴重影響患者生活質(zhì)量，甚至猝死。其治療除繼續(xù)更嚴格控制血壓、改善生活方式外，改善心肌細胞能量代謝是否可減輕甚至逆轉(zhuǎn)左心室重塑，進一步改善心功能，本研究做了初步探索。

曲美他嗪是具有心肌細胞保護作用的代謝治療藥物，其機制主要是通過直接抑制線粒體長鏈3酮酰輔酶A硫解酶（3-KAT），抑制游離脂肪酸的β-氧化，減少脂肪酸用于產(chǎn)能，進而活化丙酮酸脫氫酶，增加葡萄糖氧化，減少高能磷酸鹽生成過程中對氧的需求，降低產(chǎn)生ATP的耗氧，進而增加心肌缺氧時利用氧的效能，提高心臟產(chǎn)能效率[9]，維持缺血心肌的能量代謝，避免缺血時心肌高能磷酸的下降，維持心肌的收縮功能；它還可引導(dǎo)脂肪酸合成磷脂，參與細胞膜的構(gòu)建，從而減少游離脂肪酸因為與葡萄糖的競爭性氧化所致的高氧耗和酸中毒，即從改善膜損傷的外環(huán)境和促進細胞膜自身的構(gòu)建雙重途徑保護心肌細胞，提高代謝性心肌保護作用。最終通過改善心肌新陳代謝，達到保護心肌的超微結(jié)構(gòu)，從而使心肌肥厚得以抑制，甚至逆轉(zhuǎn)，改善心功能[10]。

近些年來，很多研究明確了曲美他嗪對于心肌缺血患者的治療價值[2,11]。曲美他嗪對于心力衰竭的治療意義也得到了廣泛的肯定[12]。高血壓心臟病的患者均不同程度地表現(xiàn)有心肌缺血和左心功能不全，曲美他嗪能否改善高血壓心臟病患者心功能，逆轉(zhuǎn)左心室重塑。本研究應(yīng)用超聲心動圖測量兩組患者治療前后的LVEF和LVMI，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨訪期間內(nèi)兩組患者的LVEF均有所增加，對照組增加未達到統(tǒng)計學(xué)意義，曲美他嗪組LVEF改善明顯，與對照組比較差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義，時間越長，差異越顯著。表明堅持降壓治療可一定程度改善心臟功能，而在常規(guī)降壓治療的基礎(chǔ)上加服曲美他嗪，能更進一步改善心功能，隨著治療時間延長獲益更明顯。對照組24個月隨訪期間內(nèi)LVMI無明顯變化；曲美他嗪組LVMI呈現(xiàn)逐漸減低趨勢，12個月時即有顯著改善，24個月時LVMI減低更明顯。表明24個月內(nèi)常規(guī)降壓治療未見明顯逆轉(zhuǎn)左心室肥厚作用；若加用曲美他嗪，12個月后即可有逆轉(zhuǎn)左心室肥厚的改變；24個月后可進一步獲益。隨訪期間曲美他嗪組有3例血壓升高（2例ACEI加量，l例鈣拮抗劑加量），該3例患者的LVEF較前明顯增加。所以我們認為，患者血壓升高與心功能改善、心輸出量增加有關(guān)，并非服用曲美他嗪所致。另外2例停用地高辛、1例停用利尿劑也與患者的心功能改善有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示在常規(guī)降壓治療的基礎(chǔ)上加用曲美他嗪有助于進一步改善左心室收縮功能及逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，其機制可能與曲美他嗪改善患者心肌的能量代謝有關(guān)。由于條件所限，本研究的樣本量較小，曲美他嗪對于高血壓心臟病患者的治療作用有待進一步多中心大樣本隨機雙盲對照臨床試驗加以證實，其機制亦有待進一步從分子生物學(xué)及藥理學(xué)等方面加以闡明。

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