黃芪注射液治療慢性心力衰竭臨床研究的Meta分析

溫志浩,農一兵,潘朝鋅,林 謙

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是各種心血管系統疾病發展的終末階段。心衰診斷一旦確立,一年病死率達到20%,女性預后好于男性,但只有15%的女性患者存活時間達到8年～12年[1]。黃芪注射液是益氣藥的代表藥,但其研究成果并沒有得到臨床診療指南的認可[2]。究其原因,很重要的一點是很多研究沒有嚴格遵循現代臨床流行病學要求設計,難以得出高級別的證據。因此,應該嚴格遵從現代循證醫學的研究方法進行試驗設計,另一方面Meta分析可以對既往臨床研究結果做出系統總結,找到不足之處。本研究采用Meta分析方法,分析黃芪注射液治療CHF的療效,為臨床應用益氣法治療CHF提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 治療CHF患者的隨機對照臨床試驗(randomized blind controlled trial,RCT),治療組干預方法是黃芪注射液或西醫治療方案加黃芪注射液。對照組為西醫治療方案、安慰劑或其他中藥治療。兩組均排除其他的干預手段對療效判定的影響,研究總病例數大于或等于30例。

1.2 文獻檢索 信息來源于中國生物醫學文獻數據庫(CBM)。檢索式為:黃芪注射液和心功能不全或心衰或心力衰竭,限定:人類。為提高查全率,未限制發表年限。

1.3 文獻篩選和評價 通過閱讀中文標題和摘要,依據標準進行初篩,篩選出應納入和排除的文獻;獲取全文,通過閱讀全文決定是否納入,并按照文獻評價表對納入文獻的真實性進行評價。以上篩選過程由兩位研究者獨立進行,初篩時進行篩查一致率檢驗,對初篩和最終意見不同者通過討論達到一致。

1.4 統計學處理 合成工具采用Cochrane協作網提供的Review manager 5.0軟件,計數資料使用相對危險度(relative risk,RR)作為效應尺度,計量資料則采用均差(mean difference,MD),二者均用95%可信區間(confidence interval,CI)表示。如試驗結果存在異質性則采用隨機效應模型表示,同質性好則采用固定效應模型表示。對缺失或失訪病例的4種方法進行分析,可用病例分析、認為失訪病例均發生或均未發生事件以及最差情況分析(worst-case scenario analysis)。運用倒漏斗圖分析潛在的發表偏倚。

2 結 果

2.1 納入RCT的方法學質量與特征描述 共納入10個RCT[3-12],合計 711例患者,治療組364例,對照組347例?；厩闆r詳見表 1。

表1 入選Meta分析的臨床研究基本情況

10個RCT報道中有7個報道了按照“隨機數字表”進行隨機分組,但都沒有提到隨機分組實施的隱藏方案;有2個運用了雙盲法,均未對盲法展開描述;有2個對失訪病例數及相應原因做出了闡述,有1個說明了退出病例數和原因;所有文獻治療組的治療方法均是常規治療加黃芪注射液,有3個對照組治療方法是常規治療加硝酸甘油,有1個對照組治療方法是常規治療加肝素鈉,余均是常規治療;8個 RCT的Jadad評分為1分,2個的Jadad評分為2分,得分均低于2分。用有效率為結局做“倒漏斗”圖分析,分布趨勢不對稱。詳見圖1。

依據同質性原則,分別對對照組是常規治療的6個RCT和對照組治療方法是常規治療加硝酸甘油的3個RCT進行Meta分析。由于納入的RCT均未報道連續變量治療前后差值的均數和標準差,故采用治療后的測量值進行Meta分析。

圖1 倒漏斗圖(n=7)

2.2 黃芪注射液加常規治療與常規治療比較(6個RCT,n=463)

2.2.1 臨床總有效率 有4個RCT(n=307)依據心功能改善和癥狀體征評價療效,經同質性檢驗,各研究結果間無統計學意義(P=0.98),采用固定效應模型。RR[95%CI]為1.31[1.16,1.48],治療組有效率顯著高于對照組(P＜0.01)。

2.2.2 左室射血分數(LVEF)有5個RCT(n=383)進行了LVEF治療前后的組間比較。經同質性檢驗為同質性(P=0.14)。MD為6.58[4.34,8.82],治療組治療后LVEF顯著高于對照組(P＜0.01)。對其中2個使用單平面改良Simpson法測量LVEF的文獻進行Meta分析。經同質性檢驗為同質性(P=0.89)。MD為1.54[-5.53,8.61],差異無統計學意義。對3個未注明采用何種方法測量LVEF的文獻進行Meta分析。經同質性檢驗組間異質性大(P=0.09),采用隨機效應模型。MD為7.46[3.74,11.19],治療組治療后LVEF顯著高于對照組(P＜0.01)。

2.2.3 左室舒張末期容積 有2個RCT(n=156)進行了左室舒張末期容積治療前后的組間比較。經同質性檢驗為同質性(P=0.69)。MD為-10.32[-25.07,4.42],差異無統計學意義(P=0.17)。

2.2.4 左室收縮末期容積 有2個RCT(n=156)進行了左室收縮末期容積治療前后的組間比較。經同質性檢驗為同質性(P=0.95)。MD為-8.58[-21.87,4.70],差異無統計學意義(P=0.21)。

2.3 黃芪注射液加常規治療與硝酸甘油加常規治療比較

2.3.1 死亡率 有2個RCT(n=139)報道了死亡率,其中周智林等[4]所做的研究中有失訪病例,治療組失訪4例,對照組失訪5例,用前述4種方法分別進行分析。結果顯示,4種分析的結果一致,差異無統計學意義。

2.3.2 心律失常發生率 有2個RCT(n=139)報道了心律失常發生率,周智林等[4]研究中有失訪病例,4種分析的結果一致,差異無統計學意義。

2.3.3 臨床總有效率 3個RCT(n=210)經同質性檢驗為同質性(P=0.57)。RR為1.43[1.48,1.73],治療組有效率顯著高于對照組(P=0.003)。

2.3.4 LVEF 有3個RCT(n=210)進行了LVEF治療前后的組間比較。經同質性檢驗,組間異質性大(P=0.04),采用隨機效應模型。MD為7.95[3.67,12.23],治療組療后LVEF顯著高于對照組(P=0.0003)。

3 討 論

根據Meta分析的結果,在常規治療基礎上加用黃芪注射液可以更好地改善CHF患者心功能。本研究中Meta分析納入的RCT方法學質量較低,樣本量小,均未對隨機具體方法和隨機方案隱藏進行描述,故無法準確判斷其隨機的執行情況,不排除Meta分析的陽性結果,可能與試驗的方法學質量偏低有關。倒漏斗圖分析顯示不對稱,考慮提示存在發表偏倚和方法學低下。從圖1中可以看到,陰性結果的實驗可能未能發表。

運用黃芪注射液治療CHF為廣大臨床研究者所接受,近年來所做的臨床試驗絕大部分均取得了陽性結果。在實驗研究方面也肯定了黃芪注射液治療CHF的生物學合理性。本研究結果提示,在改善血流動力學方面該藥有一定優勢。黃芪注射液治療CHF的臨床研究方法學質量還有待進一步提高。以下幾方面需要強調:應嚴格確定研究對象,充分認識辨證論治的重要性;合適的陽性對照藥或安慰劑和可行的盲法執行方案需要研究者做出深入的探索;需要選擇合適的療效評價指標,建立完善的療效評價體系;需要完整的隨訪和不良反應報告。真正評價黃芪注射液治療CHF的療效還需要嚴格設計的大樣本、多中心的高質量RCT。

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