頭孢克肟在純水和人工腸液中溶解度關聯

黎璐平，劉永紅，嚴少康，肖 芳，劉永瓊*

(1．武漢工程大學化工與制藥學院，綠色化工過程省部共建教育部重點實驗室，新型反應器與綠色化學工藝湖北省重點實驗室，湖北 武漢 430074；2.湖北省襄樊市中心醫院，湖北 襄樊 441021)

0 引 言

頭孢克肟(cefixime)是日本藤澤(Fujisawa)公司于1980年開發[1]的第一個口服有效的第三代頭孢菌素的抗生素，對革蘭氏陰性菌具有強力抗菌活性.因其具有抗菌譜廣，半衰期長，交叉耐藥小，用藥劑量小和適應癥廣等特點，收載于我國藥典[2]，而廣泛應用于臨床.

由于頭孢克肟屬于難溶性藥物，生物利用度低，因此提高其生物利用度具有很重要的臨床意義.所以頭孢克肟的溶解度數據對研究頭孢克肟的新劑型、新制劑具有重要的參考價值.本研究對頭孢克肟在水中和人工腸液溶解度數據進行了測定和關聯.

1 實驗部分

1.1 實驗儀器、原料和試劑

實驗儀器：AB204-N分析天平(上海梅特勒公司)；DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(上海東璽制冷儀器設備有限公司)；紫外可見分光光度計(UV-VIS8500型，上海天美科學儀器有限公司)；SZ-93自動雙重純水蒸餾器(上海亞榮生化儀器廠)；KQ5200DB型數控超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)；SHA-B恒溫振蕩器(金壇市恒豐儀器廠).

實驗原料和試劑：頭孢克肟原料藥(浙江麗水新三和動物保健品廠提供，批號：20090408，HPLC測定質量分數99.32%)；磷酸二氫鉀和氫氧化鈉均為分析純試劑；蒸餾水，自制.

1.2 實驗方法

測定溶解度的常用方法有平衡法和合成法[3].平衡法是將被測物系在某一溫度下恒溫攪拌一定時間，靜置后分析上層溶液的組成作為該溫度下溶質的溶解度.合成法是在被待測物系組成已精準測定的條件下，通過觀測物系中固相的消失來確定溶解度.平衡法測定出的物質的溶解度數據，是指物質溶解達到真實溶解平衡的數據,而合成法對測定達到溶解平衡較快的物系有獨特的優點.

本實驗采用平衡法測定頭孢克肟的溶解度.

1.2.1 平衡時間的確定[4]在具塞錐形瓶中加入一定量的蒸餾水和過量的頭孢克肟，將錐形瓶放入恒溫加熱磁力攪拌器中，設定溫度(25±1)℃，分別于0.5、1、2、4、6、9、12、24、36吸取上層清液適量，經0.45 μm濾膜過濾，取續濾液1 mL，稀釋100倍后，用紫外分光光度儀測定其吸光度，并計算出該溫度下頭孢克肟的溶解度.

1.2.2 不同溫度下頭孢克肟在水和人工腸液的溶解度測定a.不同溫度下頭孢克肟在水的溶解度測定.在6個具塞錐形瓶加入一定量的蒸餾水和過量的頭孢克肟，分別放入設定溫度為(25±1) ℃、(30±1) ℃、(35±1) ℃、(40±1) ℃、(45±1) ℃、(50±1) ℃、 (60±1) ℃的恒溫加熱磁力攪拌器中，在12、24、36 h吸取上層清液適量，經孔徑為0.45 μm濾膜過濾，取續濾液1 mL，稀釋100倍后，用紫外分光光度儀測定其吸光度，以分析結果不再變化的時間作為體系達到平衡的時間，并計算出各溫度下頭孢克肟的溶解度.

b.不同溫度下頭孢克肟在人工腸液的溶解度測定. 人工腸液的配制：取磷酸二氫鉀6.8 g，加水500 mL使溶解，用0.1 mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至6.8，取胰酶10 g，加水量使溶解，將兩液混合后，加水稀釋至1 000 mL即得.(中國藥典ChP.2010附錄175)

溶解度測定：在6個具塞錐形瓶加入一定量的人工腸液和過量的頭孢克肟后，其余同1.2.2(a)法操作測得頭孢克肟在不同溫度下人工腸液中的溶解度.

2 實驗結果和討論

2.1 頭孢克肟的溶解度

2.1.1平衡時間的確定 以蒸餾水為溶劑，25 ℃不同時間下測得的頭孢克肟的溶解度如表1所示.

表1 頭孢克肟的溶解度與時間的關系

由表1可知：體系在12 h后溶解基本達到平衡，即可認為是頭孢克肟在該溫度下的溶解度.因此，溶解平衡時間確定為12 h.實驗中為確保溶解平衡的建立，均采用恒12 h后取樣分析，取三次結果的平均值.

2.1.2 不同溫度下頭孢克肟在水和人工腸液的溶解度 不同溫度下測定的頭孢克肟在2種溶解體系中的溶解度如表2所示.

2.2 溶解度數據的關聯

對于測得的溶解度數據，采用以下三種方法關聯溶解度數據.

表2 不同溫度下頭孢克肟在2種溶解體系中的溶解度

2.2.1 理想溶液模型 根據固液相平衡的熱力學原理[5]，在溶解達到平衡時，固體的溶解度(x)隨溫度(T)變化的關系可以表示為[6]：

(1)

式(1)中：Hm為熔化熱；T為熔點；R為氣體常數.

Prausnitz等曾指出，在遠離臨界區域的有限溫度范圍內真實溶液中的組分的活度系數對溫度的依賴是微弱的.據此，在一定溫度和溶解度范圍內X與熱力學溫度T之間有如下簡化方程[7]：

(2)

式(2)中：A、B為方程參數.

進一步將溶解度ρ轉換為x，將頭孢克肟在水中的溶解度結果對上式進行關聯，水和人工腸液溶解體系關聯結果如圖1和圖2所示.關聯得到A，B值見表3和表4.

圖1 水中lnx與1/T的線性關系

圖2 人工腸液中lnx與1/T的線性關系

表3水中關聯方程參數

Table 3 Parameters of correlation equations of water

溶解度模型經驗參數ABC相關系數R2理想溶液模型6.668 1-4 012.70.994 1經驗方程1191.95-1.3040.002 20.999 9經驗方程2-318.70711 162.57148.1820.999 9

表4 人工腸液關聯方程參數

2.2.2 經驗方程1 徐衡等人[8]等用方程(3)對三種物系的溶解性進行回歸，得到了較好的結果.本文也采用此方法對頭孢克肟在水和人工腸液體系的溶解度進行關聯.

x=A+BT+CT2

(3)

式(3)中：x為頭孢克肟的溶解度(摩爾分數)，T為絕對溫度.

由(3)式回歸，得到關聯結果見圖3和圖4.經驗參數A，B，C的值見表3和表4.計算得到的頭孢克肟在各溶解體系中的溶解度(摩爾分數)及誤差如表5和表6所示.

圖3 水中x與T的線性關系

圖4 人工腸液中x與T的線性關系

表5不同溫度下水中頭孢克肟的溶解度x(摩爾分數)實驗值和計算值及相對誤差

Table 5 Experimental value，calculated value and relative error of the solubility of Cefixime in water under different temperature

溫度/(T/K)實驗值/(10-3 mol/L)計算值理想溶液/(10-3 mol/L)相對誤差/%經驗方程1/(10-3 mol/L)相對誤差/%經驗方程2/(10-3mol/L)相對誤差/%298.151.191.12-5.581.19-2.071.18-1.28303.151.401.400.141.28-1.841.410.79308.151.671.744.291.49-1.581.712.47313.152.052.144.461.80-1.322.081.53318.152.582.621.552.23-1.092.55-1.13323.153.223.18-1.082.76-0.913.14-2.40333.154.794.62-3.394.16-0.654.841.10平均誤差%0.06-1.350.16

表6 不同溫度下人工腸液中頭孢克肟的溶解度x(摩爾分數)實驗值和計算值及相對誤差

2.2.3 經驗方程2 Apelblat等人[9]假定溶液的熱焓隨溫度作線性變化，從Clausius-Clapeyron方程推得溶解度隨溫度變化的關系為[10]：

(4)

式(4)中：x為頭孢克肟的溶解度(摩爾分數)，T為絕對溫度.

由(4)式回歸，得到經驗參數A、B、C值，如表3和表4所示，計算得到的頭孢克肟在各溶解體系中的溶解度(摩爾分數)及誤差如表5和表6所示.

3 結 語

a．通過平衡實驗，確定頭孢克肟平衡時間為12h.在常壓和298.15～333.15 K下，頭孢克肟在純水溶液和人工腸液中的溶解度均隨溫度的增加而增大.

b．頭孢克肟在水溶液中溶解實驗數據用理想溶液模型和經驗方程進行關聯，相關系數R值均在0.999以上，表明頭孢克肟在水溶液中溶解行為可近似為理想溶液.

c．頭孢克肟在人工腸液中的溶解實驗數據分別用理想溶液模型和經驗方程進行了關聯，關聯效果也較為好，其中在理想溶液模型中誤差為最小，經驗方程2其次.

d．采用經驗方程2對實驗數據進行關聯，計算值與實驗值吻合良好，溶解度關聯結果驗證了Apelblat等人的假定是合理的.

參考文獻：

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