甲地孕酮對晚期直腸癌患者化療期間及化療后生活質量的影響研究

艾力江·吐爾遜，帕麗達·阿皮孜，張 莉，張建清，楊 媚

甲地孕酮對晚期直腸癌患者化療期間及化療后生活質量的影響研究

艾力江·吐爾遜，帕麗達·阿皮孜，張 莉，張建清，楊 媚

目的 探討甲地孕酮 (MPA)在腫瘤化療期間及化療后對改善晚期直腸癌患者生活質量的作用。方法

搜集新疆醫科大學第一附屬醫院2007年6月—2010年2月收治的143例晚期直腸癌患者，將其隨機分為單純化療(對照組)及化療聯合MPA(試驗組)，觀察治療期間及化療后食欲、食量、體質量變化，化療毒副作用及全身情況變化。結果 試驗組47例 (64.4%)進食量增加，42例 (57.5%)體質量增加;對照組10例 (14.3%)進食量增加，6例 (8.6%)體質量增加，兩組比較差異均有統計學意義 (P=0.0001)。試驗組53例 (72.6%)體力狀況 (KPS)評分改善，對照組13例 (18.6%)KPS評分改善，兩組比較差異有統計學意義 (P=0.0001)。兩組腹瀉發生率比較差異無統計學意義 (P=0.304)，而試驗組惡心、嘔吐的發生率尤其是Ⅲ～Ⅳ度惡心、嘔吐的發生率較對照組均明顯減輕，差異有統計學意義 (P＜0.05)。兩組血紅蛋白下降，發生Ⅲ～Ⅳ度貧血及平均恢復時間，白細胞計數下降，發生Ⅲ～Ⅳ度白細胞計數下降及平均恢復時間比較差異均有統計學意義 (P＜0.05)。兩組血小板計數下降，發生Ⅲ～Ⅳ度血小板計數下降及平均恢復時間比較差異無統計學意義 (P＞0.05)。試驗組31例 (42.5%)出現脫發反應，對照組39例 (55.7%)出現脫發反應，兩組比較差異有統計學意義 (P＜0.05)。結論 MPA可明顯降低晚期直腸癌患者化療時消化道毒副作用，提高食欲，改善患者的化療期間及化療后生活質量。

直腸腫瘤;抗腫瘤聯合化療方案;甲地孕酮;生活質量

直腸癌是我國常見的惡性腫瘤，晚期直腸癌患者常伴有進行性的食欲減退、體質量下降、營養不良和全身狀況進行性惡化等表現，嚴重者進展為惡病質狀態，其生存期相對較短。對此，治療的主要目的是姑息性化療，但幾乎所有化療藥物都會引起不同程度的消化道反應，影響患者生活質量及對治療的耐受，而晚期直腸癌患者易本身就存在食欲不振、營養吸收功能障礙，以至于影響化療順利進行。積極尋找一種能提高晚期直腸癌患者生活質量的方法已成為研究熱點。甲地孕酮 (medroxyprogesterone，MPA)是一種類固醇激素，能改善食欲和氮的正平衡，具有提高食欲、增加體質量、提高晚期直腸癌患者生活質量的作用［1］。本研究搜集我院143例晚期直腸癌患者，觀察MPA在晚期直腸癌化療期間及化療后，在食欲、進食情況、體質量變化以及全身情況的輔助作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2007年6月—2010年12月新疆醫科大學第一附屬醫院收治的晚期直腸癌患者143例為研究對象，均經組織病理或細胞學證實，均接受FOLFIRI方案化療，其中男83例，女60例;年齡31～74歲，中位年齡51歲。其中低分化腺癌79例，中分化腺癌51例，黏液細胞癌13例。納入標準:(1)經病理組織學證實的晚期直腸癌患者;(2)無糖尿病、高血壓、血栓性靜脈炎及血栓性疾病史，未接受過性激素類藥物治療;(3)血常規，肝、腎功能及心電圖 (ECG)正常，肌酐清除率≥30 ml/min;(4)體力狀況 (KPS)評分≥60分;(5)預計生存期＞3個月;(6)無中樞神經系統轉移;(7)無消化道梗阻、出血或穿孔征象。

1.2 分組 隨機分為2組，單純化療組 (對照組)70例，化療聯合MPA組 (試驗組)73例。對照組男41例，女29例，中位年齡53歲，其中低分化腺癌38例，中分化腺癌26例，黏液細胞癌6例。試驗組男42例，女31例，中位年齡50歲，其中低分化腺癌40例，中分化腺癌26例，黏液細胞癌7例。

1.3 化療方案 試驗組為FOLFIRI方案，伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注，第1天;替加氟500 mg/m2，靜脈滴注，第1～5天;亞葉酸鈣100 mg/m2，靜脈滴注，第1～5天;3周重復。配合昂丹司瓊8 mg，靜脈滴注，預防嘔吐;MPA 160 mg，口服，2次/d，自化療前2 d開始應用，連用18 d。對照組為FOLFIRI方案，配合昂丹司瓊8 mg，靜脈滴注，預防嘔吐。

1.4 觀察指標 (1)觀察治療前后患者食欲變化情況。增加:每天進食量增加≥100 g;穩定:每天進食量變化＜100 g;減少:每天進食量減少≥100 g。同時記錄每日攝入卡路里總量的變化。(2)觀察治療前后患者體質量的變化。治療過程中每周測量體質量，并記錄治療前后體質量的變化，每位患者自身對照，按治療前后測的體質量變化分為增加:體質量較治療前增加≥5%;無變化:體質量波動＜5%;減少:體質量較治療前減輕≥5%。(3)生活質量狀況的評價，以KPS評分為標準，好轉:治療后評分增加≥10分者;穩定:治療前后評分變化＜10分;降低:治療后評分減少≥10分。(4)實驗室檢查:每周查血常規2次，肝、腎功能及血糖1次。研究過程中發生的所有非預期的臨床反應記錄為不良反應，包括骨髓抑制、消化道反應 (惡心、嘔吐、腹瀉)、脫發、陰道出血 (女性患者)及其恢復時間、肝腎功能損害，治療過程中觀察、血糖升高、血栓性靜脈炎、顏面或肢體水腫等。其嚴重程度按照美國國立癌癥研究所 (NCI)“抗癌藥物常見毒副作用分級標準”劃分［2］。

1.5 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行統計學處理，兩組有序變量資料比較采用秩和檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，檢驗標準，α=0.05。

2 結果

2.1 進食量及體質量的變化 試驗組73例，共化療224個周期，47例 (64.4%)進食量增加，平均增加170.68 cal/d，其中42例 (57.5%)體質量增加。對照組70例，共化療187個周期，僅10例 (14.3%)在接受化療后腫瘤消退，而后進食量有所增加，總體進食量化療后與化療前比較有所下降，平均下降81.43 cal/d，其中6例 (8.6%)體質量增加。兩組治療后進食量及體質量變化比較，差異有統計學意義 (P=0.0001，見表1)。

表1 兩組治療后進食量及體質量變化比較 (例)Table 1 Comparison of appetite and weight between the two groups after treatment

2.2 KPS評分的改善 試驗組有53例 (72.6%)KPS評分改善，其中21例 (29%)KPS評分增加20分，平均每例增加10分 (0～20分);對照組化療后僅有13例 (18.6%)KPS評分改善，平均每例增加為0分 (－10～10分)。兩組比較差異有統計學意義 (χ2=143.068，P=0.0001)。

2.3 消化道反應 試驗組36例 (49.31%)出現消化道反應，無Ⅳ度消化道反應出現，其中惡心33例，Ⅰ～Ⅱ度23例，Ⅲ度10例;嘔吐25例，Ⅰ～Ⅱ度19例，Ⅲ度6例;腹瀉11例，均為Ⅰ～Ⅱ度。對照組有54例 (73.97%)出現消化道反應，其中惡心54例，Ⅰ～Ⅱ度21例，Ⅲ～Ⅳ度33例;嘔吐41例，Ⅰ～Ⅱ度25例，Ⅲ～Ⅳ度16例;腹瀉7例，Ⅰ～Ⅱ度4例，Ⅲ度3例。兩組腹瀉發生率比較差異無統計學意義 (χ2=74.136，P=0.304)，而試驗組惡心、嘔吐的發生率尤其是Ⅲ～Ⅳ度惡心、嘔吐的發生率較對照組明顯減少，差異均有統計學意義 (χ2值分別為153.631和127.596，P值分別為0.014和0.032)。

2.4 骨髓抑制及脫發 試驗組40例 (54.8%)血紅蛋白下降，11例 (15.1%)發生Ⅲ ～Ⅳ度貧血，平均恢復時間(6.00±2.58)d;對照組53例 (71.8%)血紅蛋白下降，21例 (33.8%)發生Ⅲ～Ⅳ度貧血，平均恢復時間 (11.00±3.86)d，兩組比較差異有統計學意義 (χ2值分別為57.438和27.089，t=1.65，P＜0.05)。試驗組32例 (43.8%)白細胞計數下降，20例 (27.4%)發生Ⅲ～Ⅳ度白細胞計數下降，平均恢復時間 (8.00±3.69)d;對照組36例 (51.4%)白細胞計數下降，27例 (38.6%)發生Ⅲ～Ⅳ度白細胞計數下降，平均恢復時間 (6.00±2.53)d，兩組比較差異有統計學意義 (χ2值分別為12.215和31.846，t=2.35，P＜0.05)。試驗組7例 (9.6%)血小板計數下降，2例 (2.7%)發生Ⅲ～Ⅳ度血小板計數下降，平均恢復時間 (6.00±2.31)d;對照組8例 (11.4%)血小板計數下降，3例 (4.3%)發生Ⅲ～Ⅳ度血小板計數下降，平均恢復時間 (10.00±3.78)d，兩組比較差異無統計學意義 (χ2值分別為138.539和68.584，t=3.79，P＞0.05)。試驗組31例 (42.5%)出現脫發反應，對照組39例 (55.7%)出現脫發反應，差異有統計學意義(χ2=117.420，P ＜0.05)。

2.5 MPA不良反應 試驗組73例患者治療過程中5例出現輕度凹陷性水腫，積極給予利尿治療或停藥后水腫消失，未見有明顯肝、腎損害及深靜脈血栓。

3 討論

結直腸癌是一種常見的惡性腫瘤，約有30%的患者一經診斷已屬于晚期，治療效果不令人滿意。另外有20%～30%患者術后會出現復發或轉移。因此最終將有50%患者歸屬于進展期或轉移性結直腸癌，這些患者的預后極差，同時也是5年生存率一直在50%左右的原因［3－4］。進展期結直腸癌主要治療手段是化療。自20世紀90年代起5－氟尿嘧啶 (5－FU)與LV聯合應用被國際公認為晚期結直腸癌的標準一線治療方案，但療效尚不滿意，20世紀90年代末，伊立替康 (CPT－11)的問世進一步提高了療效。因此，在本研究中采用了FOLFIRI方案［5］對晚期直腸癌患者進行化療。

近年來，對惡性腫瘤的治療，不僅倡導盡可能延長患者生存期，同時提倡盡可能減少藥物不良反應，提高患者生活質量，這已成為醫師和患者共同追求的更高目標。惡病質是晚期癌癥患者的一個主要并發癥，對于不適應手術、放化療或終末期癌癥患者，其主要治療目的是盡可能控制腫瘤、減少痛苦、改善生活質量和延長生存期。化療是惡性腫瘤的主要治療手段之一，其對生活質量有兩重作用，一是通過治療使生活質量提高，二是由于毒副作用使生活質量降低，因而在保證化療質量的同時盡量減少毒副作用帶來的生活質量降低，應是臨床醫生注重點之一。

國內外資料表明，MPA對多種癌癥患者可以提高食欲及體質量、減輕癌痛、改善體力狀況，有助于糾正惡病質狀態［6］。由于MPA可以促進蛋白質合成，使機體組織中尤其脂肪組織的實質性增加，正氮平衡尤為顯著，進而延長患者生存時間，為一種較好的姑息治療藥物。且近年來被證實其具有蛋白同化作用，可誘導機體內脂肪酶生成和脂肪合成，增加食欲及體質量，具有保護骨髓以改善患者生活質量的作用，用于配合放、化療可以減輕放、化療所致的血液學毒性和消化道反應［7］，因而被廣泛用于惡性腫瘤的輔助治療。本研究結果表明，化療聯合應用MPA可使晚期直腸癌患者的食欲、體質量及KPS評分較單純化療患者明顯改善。口服MPA的患者胃腸道反應及骨髓抑制發生的頻率及嚴重程度均較對照組輕，提示MPA與化療合用可減輕化療所致消化道反應、骨髓毒性及脫發反應，改善患者生活質量，提高機體對化療藥物的耐受性，保證治療順利完成。關于MPA對化療藥物骨髓毒性保護作用的機制，Mrusek等［8］認為系其抑制多能前體細胞的分裂活動和分化成相應細胞的過程，使這些細胞處于靜止的Go期，因而保護了分化中的粒細胞及紅細胞的前體細胞，避免細胞毒藥物的殺細胞作用，提高了患者化療的耐受性。

20世紀80年代后期發現半合成的孕激素衍生物MPA的應用能改善患者生活質量，但曾有文獻報道服用MPA的不良反應文獻報道有水腫、深靜脈血栓形成、陰道出血等［1］。而在本研究中，73例中僅有5例出現輕度凹陷性水腫，積極給予利尿治療或停藥后水腫消失，未見有明顯肝、腎損害及深靜脈血栓。MPA作為化療的輔助用藥是安全的。

綜上所述，MPA可明顯提高直腸癌化療患者的生活質量，減輕化療毒副作用，提高療效，其毒副作用是低微的，可以控制的，隨著醫學模式的轉變，癌癥患者的生活質量日益受到重視。本組患者服用MPA未見明顯不良反應，使用安全、方便，作為提高晚期癌癥患者生活質量的一種有效的輔助治療手段，值得在晚期直腸癌的治療中推廣應用，

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5 付相建，楊光華.FOLFOX4方案治療晚期大腸癌28例分析［J］.中國誤診學雜志，2010，10(31):7755.

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The Effect of Megestrol Acetate on Life Quality of Patients with Advanced Rectal Cancer during Chemotherapy

Alijiang terxun，Plida apzi，ZHANG Li，et al.Tumor Center，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Wrumqi 830011，China

ObjectiveTo observe the assisting effect of megestrol acetate on improving life quality of the patients suffering from advanced rectal cancer during Chemotherapy.Methods143 cases sufferring from advanced rectal cancer admitted to the first affiliated hospital of Xin Jiang Medical University from June 2007 to December 2010 were cellected，and they were divided into control group treated only by chemotherapy and experiment group treated by chemotherapy combined with MPA.Appetite，weight，toxicum reaction and the whole body change of two groups were observed.Results47 cases(64.4%)had an increase on appetite and 42 cases(57.5%)had an increase on weight in experiment group，while the numbers in control group were 10 cases(14.3%)and 6 cases(8.6%)respectively.The differences between the two groups were statistically significant(P=0.0001).53 cases(72.6%)improved on KPS in experiment group and 13 cases(18.6%)improved in control group，the difference between the two groups was statistically significant(P=0.0001).The difference of diarrhea incidence between the two groups was not statistically significant(P=0.304).The incidences of nausea and vomit，especially the nausea and vomit from stageⅢtoⅣin experiment group were significantly lower than that in control group(P＜0.05).The differences in the decrease of haematoglobin，anemia from stageⅢ toⅣ，recovery time，decrease of leukocyte count，decrease of leukocyte count from stageⅢtoⅣand recovery time between the two groups were statistically significant(P＜0.05).The differences of platelet count，platelet count from stageⅢ toⅣ and recovery time between the two groups were not statistically significant(P＞0.05).31 cases(42.5%)in experiment group had phalacrosis while 39 cases(55.7%)in control group had phalacrosis，the difference between the two groups was statistically significant(P＜0.05).ConclusionMegestrol acetate can reduce gastrointestinal side effects，increase appetite，and improve life quality during chemotherapy in patients with advanced stage rectal cancer.

Rectal neoplasms;Antineoplastic combined chemotherapy protocols;Megestrol;Quality of life

R 735.37

A

1007－9572(2011)12－4133－03

國家自然科學基金 (30760239);新疆維吾爾自治區自然科學基金 (2010211A47)

830011新疆烏魯木齊市，新疆醫科大學第一附屬醫院腫瘤中心 (艾力江·吐爾遜，張莉，張建清，楊媚);新疆醫科大學附屬腫瘤醫院胸腹放療科 (帕麗達·阿皮孜)

張莉，830011新疆烏魯木齊市，新疆醫科大學第一附屬醫院腫瘤中心;E－mail:xiaoqiang20012008@163.com

2011－09－10;

2011－11－16)

(本文編輯:陳素芳)