ADAM9在分化型甲狀腺癌中的表達及其臨床意義

趙希學，孫迪文，袁慶忠，吳起嵩，張 建，郝 龍，王明鑫

(勝利油田中心醫院，山東東營257034)

研究表明，金屬蛋白酶解離素9(ADAM9)的高表達與乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌等多種腫瘤侵襲轉移關系密切［1～4］，ADAM9在分化型甲狀腺癌侵襲轉移過程中的作用目前國內外少見文獻報道。為此，我們對52例分化型甲狀腺癌患者甲狀腺癌組織中ADAM9的表達進行了研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2007年1月～2008年12月在我院行手術切除、病理證實為分化型甲狀腺癌的52例患者的病灶標本，男18例、女34例，年齡18～75歲、中位年齡38歲。其中甲狀腺乳頭狀癌39例，甲狀腺濾泡狀癌13例。TNM分期:Ⅰ期26例、Ⅱ期15例、Ⅲ期11例。伴頸淋巴結轉移25例，無頸淋巴結轉移27例;腫塊局限于甲狀腺腺體內者40例，累及或超出甲狀腺被膜者12例。

1.2 方法 鼠抗人ADAM9單克隆抗體購自Santa Cruz公司，工作濃度為1∶100。即用型SABC試劑盒和DAB顯色試劑均購自武漢博士德試劑公司。將石蠟標本制成4 μm厚切片，進行免疫組化SABC法染色觀察。用已知的陽性切片作為陽性對照，PBS代替一抗作陰性對照。采用半定量積分法將染色強度分為3級:無著色記1分，淺著色記2分，棕黃色記3分;按陽性細胞的百分比分3級:≤25%記1分，26% ～75%記2分，≥76%記3分。每張切片最后的得分為2次評分的乘積，≥3分為陽性，＜3分為陰性。

1.3 統計學方法 應用SPSS13.0統計軟件，率的比較采用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ADAM9表達與甲狀腺癌臨床病理因素的關系見表1。

表1 ADAM 9在甲狀腺癌中的表達與臨床病理因素的關系［例(%)］

2.2 ADAM9在甲狀腺癌中的表達情況 ADAM9以胞質著色為主，部分胞膜著色。甲狀腺癌組織中ADAM9的陽性率為64.3%。

3 討論

ADAM9是金屬蛋白酶解離素家族中的一員。ADAM9基因定位于染色體8p22-p11.2，其編碼的ADAM9蛋白因基因剪切不同有ADAM9-S和ADAM9-L兩種形式［5］。人類和鼠的各種組織均具有ADMA9的表達，有活性的ADMA9的分子量為84 kD，由前導肽域、金屬蛋白的酶域、去整合素域、半胱氨酸富含域、類內皮生長因子域、跨膜和胞漿域構成。ADAM9主要通過使胞外域脫落、基質降解和細胞接觸來發揮其作用，它具有多種配體，涉及不同信號通路及信號分子，以調節胞內信號傳導過程。最近研究發現ADAM9在多種腫瘤組織和細胞中出現高表達，能提高腫瘤細胞的侵襲和轉移的能力，并和預后有關。

本文結果顯示，分化型甲狀腺癌組織中ADAM9的陽性率為64.3%;其表達與有無頸部淋巴結轉移有關，與癌細胞的浸潤程度有關。推測ADAM9的高度表達可提高分化型甲狀腺癌細胞的侵襲和轉移能力，參與了癌細胞的侵襲和轉移。對于所得到的ADAM9與TNM分期無關的結果可能與本實驗樣本量少、病理標本取材、染色情況有關，需進一步研究。

信號轉導在分化型甲狀腺癌的發生、發展中有重要作用。有研究表明ADAM9可通過時Nortch受體的重要配體Delta-like1的裂解調節Nortch途徑信號轉導［6］;ADAM9能夠使 ErbB的配體脫落，來參與EGFR途徑信號轉導。因此，利用ADAM蛋白酶活性抑制劑阻斷ErbB配體的脫落來阻斷其信號轉導，可抑制分化型甲狀腺癌細胞的增殖和存活，為臨床治療提供新途徑。

總之，ADAM9在分化型甲狀腺癌中的表達與病變浸潤程度和淋巴結轉移有密切關系。隨著研究的深入，ADAM9有望成為分化型甲狀腺癌治療的一個新靶點。

［1］Lendeckel U，Kohl J，Amdt M，et al.Increased expression of ADAM family members in human breast cancer and breast cancer cell lines［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2005，131(1):41-48.

［2］Mazzocca A，Coppari R，De Franco R，et al.A secreted form of ADAM9 promotes carcinoma invation through tumor-stromal interactions［J］.Cancer Res，2005，65(11):4728-4738.

［3］Yamad D，Ohuchida K ，Mizumoto K，et al.Increased expression of ADAM9 and ADAM15 Mrna in pancreatic cancer［J］.Anti-cancer Res，2007，27(2):793-799.

［4］Carl-McGrath S，Lendeckel U，Ebert M，et al.The disintegrinmetalloproteinases ADAM9，ADAM12，and ADAM15 are upregulated in gastric cancer［J］.Int J Oncol，2005，26(1):17-24.

［5］Hotoda N，Koike H，Sasagawa N，et al.A secreted form of human ADAM9 has an a-secretase activity for APP［J］.Biochem Biophys Res Commun，2002，293(2):800-805.

［6］Dyczynska E，Sun D，Yi H，et al.Proteolytic processing of deltalike 1 by et al.proteases［J］.J Biol Chem，2007，282(1):436-444.