生大黃輔助治療膿毒癥相關性免疫麻痹患者的效果及其機制探討

黃 偉，喬 健，李成萬，錢海鑫，苗宗寧，陳 鐳

(1無錫市第三人民醫院，江蘇無錫214041;2蘇州大學;3中國人民武裝警察部隊總院)

膿毒癥相關性免疫麻痹是一種獲得性免疫缺陷。在膿毒癥早期發生促炎反應后，抗體會迅速出現強烈的抗炎反應，同時伴有大量抗炎介質的釋放，部分膿毒癥患者可表現出明顯的免疫抑制狀態［1］。白細胞介素10(IL-10)作為一個抗炎因子，對膿毒癥及創傷神經內分泌所致免疫麻痹的形成有重要作用;而核轉錄因子(NF)-κB是炎癥信號的最終匯合點，是許多炎癥介質表達所必需的轉錄調節因子。大黃具有拮抗內毒素、抗炎、改善免疫功能、保護組織細胞的作用［2］。2007年8月 ～2010年10月，我們觀察了生大黃對膿毒癥相關性免疫麻痹患者血清NF-κB、IL-10水平的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 膿毒癥相關性免疫麻痹55例，男30例、女25例，年齡25.8～65.7歲;其中胰腺炎15例，嚴重呼吸系統感染23例，腹膜炎5例，膽囊炎5例，其他7例;手術患者29例，非手術患者26例。膿毒癥診斷符合1991年美國胸科醫師協會和危重病醫學會(ACCP/SCCM)聯席會議制定的標準，且單核細胞HLA-DR＜30%(免疫麻痹)，排除自身免疫疾病及需長期服用免疫抑制劑者。將患者隨機分為治療組28例和對照組27例。

1.2 治療方法 無論是否手術，兩組均給予常規西醫綜合治療，包括抗感染及呼吸循環等重要臟器功能的支持治療。治療組另予生大黃鼻飼3 g/次，3次/d，療程為7 d。

1.3 血清NF-κB、IL-10檢測方法 分別于入院時及其治療后第1、4、7天凌晨6時抽取患者靜脈血3 ml，2 h內以2 000 r/min離心8 min;取上清液1 ml，采用ELISA法檢測NF-κB、IL-10，按說明書操作。

1.4 統計學方法 采用SPSS10.0統計軟件。計量資料以±s表示，組間比較用t檢驗;計數資料比較用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

治療后第20天，治療組死亡3例，對照組死亡7例。兩組比較，P＜0.05。兩組治療前后血清NF-κB活性、IL-10水平比較，見表1。

表1 兩組治療前后血清NF-κB、IL-10水平比較(pg/ml，± s)

表1 兩組治療前后血清NF-κB、IL-10水平比較(pg/ml，± s)

注:與同組治療前比較，*P＜0.01;與對照組治療后比較，#P＜0.01

組別 NF-κB IL-10治療組治療前 9.37±0.24 49.4±10.5治療后1 d 6.52±0.58 42.5± 9.2治療后4 d 5.38±1.26# 35.7± 6.5#治療后7 d 3.72±0.61#* 27.1± 5.0#*對照組治療前 9.35±0.25 50.4± 9.7治療后1 d 8.76±0.85 48.5±10.1治療后4 d 8.98±1.57 47.1± 8.9治療后7 d 6.95±0.87* 40.5± 6.8*

3 討論

Kox等［3］證實，在膿毒癥早期的高炎癥狀態被機體的抗炎機制所拮抗，導致繼發的低炎癥狀態。Mustapha等［4］也強調，在膿毒癥炎癥反應早期可出現代償性炎癥反應綜合征(CARs)以抑制炎癥反應發展，該反應在部分患者中占主導地位時即可誘發免疫麻痹。其危害在于誘發繼發性院內感染，使患者預后不良。免疫麻痹患者的單核細胞、T淋巴細胞以及中性粒細胞功能均發生了紊亂，促炎介質分泌減少。其中IL-10作為一個抗炎因子，對膿毒癥及創傷神經內分泌應激反應所致免疫麻痹的形成具有重要作用［5～7］。人體IL-10的主要來源是巨噬細胞，可參與抑制細胞合成炎性因子、集落刺激因子(CSF)等主要負反饋調節機制，能廣譜抑制單核—巨噬細胞炎性介質 IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α 的合成及表達;在膿毒血癥的病理生理過程中，起著維持炎癥平衡、防止炎癥過度所造成的器官損傷。研究［8］發現，IL-10能顯著降低急性胰腺炎的嚴重程度，但持續過表達會造成免疫抑制和難以控制的感染。NF-κB是首先從成熟B淋巴細胞核抽提物中發現的一組真核細胞轉錄因子，其生物學功能十分廣泛，參與炎癥、免疫、應激等眾多基因的表達調控［9］。研究顯示，NF-κB是炎癥信號的最終匯合點，是許多炎癥介質表達所必需的轉錄調節因子。Martin等［10］發現，與健康人比較，膿毒癥患者外周血多形核白細胞核內 NF-κB活性顯著增高，并且 NF-κB可激活TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、集落刺激因子、干擾素等。

大黃是我國傳統中藥材之一，其主要有效成分為蒽醌衍生物，部分游離，大部分與葡萄糖結合成蒽甙。游離型蒽醌衍生物有大黃酸、蘆薈大黃素、大黃素甲醚和大黃酚等，含量較少，為抗菌成分;結合性蒽醌衍生物為游離類的葡萄糖甙或雙蒽酮甙，為大黃的主要瀉下成分，其中雙蒽酮甙瀉下作用最強。此外，大黃尚含有鞣質，為其收斂作用的有效成分。研究表明，作為大黃主要成分之一的大黃素，能阻滯炎癥細胞Ca2+通道，減少Ca2+內流，從而抑制NF-κB的失控釋放［11］;通過抑制 NF-κB 活性達到降低IL-10水平，從而減少膿毒癥相關性免疫麻痹的發生。本研究結果顯示，治療組加用大黃后，死亡例數較對照組明顯減少，治療后患者血清NF-κB、IL-10水平顯著降低。由此可見，生大黃能降低膿毒癥患者內毒素水平，抑制早期炎癥細胞因子釋放，通過抑制NF-κB活性而下調IL-10水平，從而減少膿毒癥相關性免疫麻痹的發生，使得已受損的組織臟器得到修復，從而達到保護臟器功能的雙重效應。

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