低頻重復經顱磁刺激治療半側空間忽略的臨床研究?

何靜杰，劉麗旭，公維軍，楊宇琦，畢曉輝，崔麗華，楊凌雨，山磊，胡雪艷

半側空間忽略(unilateral spatial neglect,USN)亦稱視空間忽略、單側注意不能或單側忽略，是指對病灶半球對側空間刺激失去反應、應答及定向能力的功能障礙。USN是腦損傷如腦卒中和腦外傷后出現的最常見的行為認知障礙之一。在很長一段時間，偏側忽略康復沒有引起治療者足夠重視，認為顱腦損傷導致偏癱忽略的患者多數能自然恢復。但這個觀點在近十年中發生了改變，認為單側忽略不僅發生率高、持續時間長，而且對康復有非常不利的影響。目前治療方法上除了一般的行為學方法，如感覺輸入法、交叉促進訓練、右眼遮蓋、暗示、軀干旋轉、改變環境、激發警覺等以外，尚無較好的特殊治療方法[1]。近年來有研究證明低頻重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)可以改善患者的USN癥狀[2]。本研究主要探討rTMS對腦卒中所致USN的療效，同時對USN的發生機制進行初步研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2008年6月～2011年3月中國康復研究中心北京博愛醫院神經康復科收治的腦卒中患者進行研究。納入標準：①經頭顱CT或MRI證實為腦卒中；②病程在3個月以上；③經半側空間忽略量表及臨床檢查證實存在半側空間忽略；④體內無金屬等植入物，如心臟起搏器等；⑤病情穩定；⑥能配合檢查和治療；⑦患者對本研究知情同意。排除標準：①病情不穩定，出現新的卒中；②有顱高壓表現；③有癲癇病史；④有嚴重的心律失常；⑤近期使用三環類抗抑郁藥或鎮靜藥或各種治療泵；⑥孕婦；⑦對磁刺激治療不能耐受；⑧存在視力障礙及視野缺損者。

將符合納入標準的40例腦卒中患者為治療組和對照組，均為右利手。對照組20例，男性12例，女性8例；平均年齡(51.43±11.53)歲；平均病程(115.75±13.57)d；腦梗死15例，腦出血5例。治療組20例，男性13例，女性7例；平均年齡(49.15±9.89)歲；平均病程(112.34±14.20)d；腦梗死14例，腦出血6例。兩組患者性別、年齡、病程、診斷等相比，無顯著性差異(P＞0.05)。

1.2 方法 兩組患者均接受常規康復治療，治療組同時增加rTMS治療。

1.2.1 對治療組患者進行運動閾值測定 采用Magstim公司生產的快速磁刺激器，線圈“8”字形，直徑7 cm，峰值刺激強度為2 T，脈沖時限為250 s。記錄電極置于非偏癱側(本研究中均為右側)，于上肢的拇短展肌肌腹處記錄運動誘發電位。10次連續刺激中，至少5次能引發對側拇短展肌運動誘發電位至少50μV的最小刺激強度即為運動閾值。

1.2.2 治療參數 治療強度為運動閾值的80%，頻率0.5 Hz。

1.2.3 rTMS治療 采用Magstim公司生產的快速磁刺激器。治療時患者為坐位，線圈手柄朝上。刺激位點位于患者健側大腦的頂葉后部(EEG10-20標準的P3點)，10 min/次，1次/d，連續治療2周。

1.3 評定方法 在rTMS治療前后分別對兩組患者進行以下的半側空間忽略的評定，通過評定了解兩組患者半側空間忽略癥的嚴重程度。所有試驗均在患者的正前方進行，試驗紙位于受試者的正前方，紙的中線與人體中軸在同一平面，試驗過程中不允許受試者移動試驗紙或其所坐的椅子。測試人員在給受試者講明測試的全過程后，不在測試過程中提醒或提示。

1.3.1 直線二等分試驗(line bisection test)—Shenckenberg測驗[3]5種長度(20 mm、40 mm、80 mm、160 mm、240 mm)的水平線段，要求受試者通過目測找出中點。評定標準：3分為所找中點位于線段一側小于1/5處；2分為所找中點位于線段一側1/5～1/3處；1分為所找中點位于線段一側1/3～1/2處；0分為所找中點位于線段中心點或左右不超過0.5 mm處[8]。

1.3.2 線段劃削試驗(line cancellation test)—Albert測驗[4]要求受試者將B5紙上隨機分布的40條線段全部用筆勾畫出來。評定標準：3分為測試紙一側刪除≤1/3線段數；2分為測試紙一側刪除1/3～2/3；1分為測試紙一側刪除＞2/3；0分為測試紙上的線段全部被刪除。

1.3.3 字母刪除試驗 要求受試者將B5紙上隨機分布的字母a全部用筆勾畫出來。評定標準：3分為劃去測試紙上1～6個字母a；2分為劃去測試紙上7～12個字母a；1分為劃去測試紙上13～19個字母a；0分為劃去測試紙上全部字母a。

1.3.4 圖形刪除試驗 要求受試者將B5紙上隨機分布的圖形“三角形”全部用筆勾畫出來。評定標準：3分為劃去測試紙上1～4個三角形；2分為劃去測試紙上5～8個三角形；1分為劃去測試紙上9～11個三角形；0分為劃去測試紙上全部三角形。

1.3.5 畫鐘試驗(clock-drawing)[5]要求受試者在直徑為6.5 cm的圓環形紙內填寫12個鐘點數字，不會寫字者可用短線代替數字。評定標準：4分為將12個數字全部寫在右側；3分為將大部分數字的位置放置錯誤；2分為每個數字間隔均等，但位置不準確或將應在左側的數字放在右側位置上；1分為大部分數字的位置放置準確，個別數字位置不準確；0分為數字位置完全正確。

1.3.6 字體抄寫試驗(character test)[6]要求受試者將測試紙上8個結構簡單且每個字的偏旁都有實際意義的漢字照抄一遍，如林、明、動、樹、測、時、星、忽等。對文盲應鼓勵其抄寫。評定標準：8個字抄寫完全正確為0分；抄錯1個(筆畫缺少或增多)計1分，最多計8分。

1.3.7 平面圖形臨摹試驗(copying drawing test)[7]要求受試者臨摹所給出的模式圖(四角星、一盆花)。評定標準：3分為只畫出圖的一側(簡單圖形)，或忽略掉其中的1～2個圖形(復雜圖形)；2分為圖形可以辨認；1分為圖形大部分正確；0分為圖形完全正確。

1.4 診斷標準 以上每項檢測結果0分為正常；≥1分為異常，其中1分為輕度異常；2分為中度異常；≥3分為重度異常。7項檢測中任意3項以上為異常可診斷為USN。

1.5 統計學分析 采用SPSS 17.0軟件包進行統計學分析，計量資料用(±s)表示，計數資料采用秩和檢驗，計量資料的組間比較采用兩個獨立樣本均數的t檢驗；P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前兩組患USN程度比較 治療前，兩組患者USN程度無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

表1 治療開始前兩組患者USN評估情況

2.2 治療后兩組患USN程度比較 治療后，兩組患者USN程度有顯著性差異(P＜0.05)。與對照組比較，治療組USN情況改善。見表2。

表2 治療結束時兩組患者USN評估情況

2.3 組間比較 治療后，治療組中重度異常率較治療前降低(P＜0.05)；對照組中重度異常率較治療前無顯著性差異(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組患者rTMS治療前后中重度USN(異常率%)

3 討論

USN是指患者對來自大腦病損半球對側的刺激無反應，可表現為視覺、聽覺、運動、知覺等方面的忽略。它不是一個單一的障礙，而是一組癥候群的復合體。在日常生活中表現在閱讀、繪畫、吃飯、穿衣等各個方面。USN是腦損傷常見癥狀之一，嚴重影響患者的日常生活及康復療效。USN病變部位一般認為主要在顳、頂、枕交界處，以右側半球頂葉病變為主，丘腦后部也是主要病變部位，額葉、皮質下結構如基底節、腦白質損傷也可導致USN[8]；左側半球損傷也有報導。知覺忽略與頂葉病損有關，運動忽略與額葉病損有關。

關于USN發生機制尚未十分明確。目前有很多學說，如知覺障礙學說[9-10]、感覺輸入障礙學說[11]、半球間抑制學說和注意覺醒障礙學說[12-13]。臨床上更傾向于覺醒注意缺陷(arouse-attention defect)這一理論。這是Heilman和Mesulam通過動物忽略癥的實驗研究，結合人類忽略癥的病理臨床觀察，提出的關于忽略癥的發病機理學說。雙側大腦半球對注意的面積也有差異，Peter認為，左半球對注意分析小面積有優勢，右半球對注意分析大面積有優勢。基于上述學說右半球顱腦損傷所致忽略癥的發生率比左半球顱腦損傷所致忽略癥的發生率高，而且程度重、持續時間長[14]。本研究入選的40例USN患者均為右側大腦半球損傷所致，半側空間忽略程度重且持續時間長。

USN是一種殘缺不全的空間表象，是一側覺醒和警戒的缺陷，其產生機制有別于偏盲。USN與偏盲可并存，也可獨立存在。偏盲可加重USN程度，不利于對USN本身進行研究。本研究入選的40例USN患者均為左側空間忽略而不伴有偏盲，不存在視野缺損的問題。

rTMS治療偏側忽略的理論基礎為方向性注意假說——雙側大腦半球通過相互抑制對側空間的注意，達到平衡的方向性注意。

目前TMS共有3種主要的刺激模式[2]:單脈沖TMS(sTMS)、雙脈沖TMS(或稱配對TMS,pTMS)，以及重復性TMS(rTMS)，包括慢rTMS(1 Hz或更慢)和快rTMS(5～25 Hz)。以上3種刺激模式分別與不同的生理基礎及腦內機制相關。本研究采用的是rTMS。

TMS是一種非侵入性技術，經過20年的發展，作為一種在正常人和患者腦中檢測皮質興奮性和連接性的手段，已經成為臨床和基礎研究中特有的有價值的工具。另外rTMS作為一種有潛力的新興治療方法，目前已經被廣泛用于認知功能障礙、帕金森病、精神和情緒障礙，如嚴重抑郁癥和強迫癥等[2]。本研究采用對USN患者的健側頂葉后部進行低頻rTMS，收到了較滿意的效果。

本研究入選的40例USN患者病程均為3個月以上，USN自然恢復的機會已經很小。治療組中重度異常率治療后較治療前降低(P＜0.05)；進一步驗證了rTMS這種新興治療方法對于治療半側空間忽略是有效的；而對照組中重度異常率，治療后較治療前盡管無顯著性差異(P＞0.05)，但是從異常率本身來看，治療后較治療前有所降低，說明通常的康復手段對治療半側空間忽略有一定的效果，但是遠不及rTMS的療效。

TMS線圈放在頭皮上方，不直接接觸頭皮，通過變化的磁場和由此出現的細胞膜去極化而導致的離子運動產生腦內效應。TMS的磁場強度低于或等于現在常用的MRI掃描的磁場強度，而后者已顯示無危險性。由TMS產生的電力消耗也是很低的，TMS可以被認為是一種安全的技術[2]。

本研究入選的兩組患者在研究過程中無脫落，治療組無不良反應，對rTMS耐受良好。

綜上所述，rTMS作為一種無創性、新興的治療方法，對半側空間忽略癥的康復安全有效。建議有條件的醫院進一步推廣應用。

本研究入選的病例數尚少，臨床觀察時間較短，如何獲得長期改善，是臨床應用中需要關注的問題。另外，rTMS治療半側空間忽略的機制還有待于今后進一步深入研究與探討。

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