質子泵抑制劑奧美拉唑對氯吡格雷抗血小板效應的影響1）

任鴻坤，任志亮，劉 娟，張國珍，王 玲，高迎春，賀文帥

氯吡格雷是一種具有強烈抑制血小板活化的噻吩吡啶類衍生物，因它不可逆的抑制血小板的活化和凝集，具有強大的抗血小板作用，因而被廣泛應用于臨床。氯吡格雷和阿司匹林雙聯抗血小板治療方案已被寫入急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）和經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）治療指南。然而，氯吡格雷的不良反應不僅是胃灼熱等消化系統不適癥狀，更主要的是消化性潰瘍和消化道出血［1］，且氯吡格雷導致的消化道潰瘍及出血并不少于阿司匹林，無論單用氯吡格雷還是單用阿司匹林，都會引起消化道潰瘍或消化道的出血，那么更具有抗血小板優勢的阿司匹林或氯吡格雷二者聯用導致的消化道潰瘍和消化道出血就更為明顯了。質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）不僅是最有效的抑制胃酸藥物，而且是治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性胃黏膜病變及合并出血療效最好的藥物，其作用明顯優于H2受體拮抗劑和米索前列醇［2］。于是，2007年美國心臟病學會/美國心臟學會發表指南指出，既往有消化道出血病史的病人，在單獨或聯用阿司匹林和氯吡格雷時，可加用質子泵抑制劑以降低出血風險。

2008年，Gilard等［3］首先報道了PPIs奧美拉唑與氯吡格雷相互作用問題，發現奧美拉唑能顯著降低氯吡格雷的抗血小板效應，導致血栓性不良事件的風險增加（包括急性心肌梗死）。但是，Siller－Matula等［4］通過血管擴張刺激磷蛋白（VASP）磷酸化法和二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集度測定法，對300例PCI術后冠心病（CAD）病人的血小板活性指數和ADP誘導的血小板聚集率進行了測定，結果提示：在PPIs伴隨治療組和無PPIs伴隨治療組病人的血小板活性指數和血小板聚集率沒有差異，并未影響氯吡格雷的抗血小板效應。那么，在臨床上應用氯吡格雷抗血小板治療時，是否聯合質子泵抑制劑以防治消化道出血？因此，本研究觀察了奧美拉唑短期內對氯吡格雷抗小板聚集反應的短期影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2009年12月—2011年1月在我院心內科住院治療的ACS病人和接受PCI手術的病人共72例。入選病人均仔細記錄年齡、性別、家族史、吸煙史、藥物過敏史，是否有高血壓、糖尿病、高血脂及服用藥物等的一般情況；均為近半年內未服用過氯吡格雷（波立維或國產氯吡格雷依照物泰嘉）或噻氯匹啶；均于次日清晨采空腹靜脈血化驗血常規、血糖、血脂、肝功能、腎功能等。

納入標準：依據2007中華醫學心血管病分會對冠心病診斷與治療指南確診的ACS病人與行擇期行PCI的病人。排除標準：正在服用影響細胞色素P450活性藥物（如奎尼丁、西咪替丁、紅霉素等）的病人、嚴重感染、血液性疾病、自身免疫性疾病，腫瘤；出血傾向；活動性消化性潰瘍；1年內患腦血管意外；有抗血小板和抗凝藥物治療禁忌證；1個月內用過質子泵抑制劑藥物。

1.2 臨床資料 共收集病人72例，男41例，女31例。隨機分為兩組，對照組30例，男20例，女10例，年齡（66.83±10.01）歲。奧美拉唑組42例，男21例，女21例，年齡（66.21±10.09）歲。兩組病人年齡、性別、并發癥等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組基礎資料比較

1.3 方法 所有入選病人均給予雙聯抗血小板治療，阿司匹林片100mg/d，負荷劑量氯吡格雷（波立維，賽諾菲公司生產）300 mg，后以氯吡格雷75mg/d維持。治療組同時給予奧美拉唑（瑞奧，浙江華利南湖制藥有限公司生產）40mg/d，對照組不加任何PPIs。兩組均治療7d～10d，通過流式細胞儀（BD－FACSCalibur）分別測定服藥前和服藥后第7天血小板P選擇素陽性率，P選擇素由美國BD公司生產。

1.4 氯吡格雷低反應性 氯吡格雷抵抗的標準：服用氯吡格雷后的ADP（5μmol/L）誘導的最大血小板聚集率比服藥前下降≤10%［5］，即血小板聚集抑制率（△A）＝治療前血小板聚集率（Apre）－治療后血小板聚集率（Apost），△A≤10%時認為存在氯吡格雷抵抗。本研究將服用氯吡格雷后的血小板P選擇素陽性率比服藥前下降≤10%，即血小板活性抑制率（△A）＝治療前血小板活性率－治療后血小板活性率，△A≤10%時認為存在氯吡格雷低反應性。

1.5 統計學處理 采用SPSS 13.0分析。組間均衡性比較采用單因素方差分析和卡方檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗。各組間比較采用獨立樣本t檢驗。

2 結 果

2.1 血小板P選擇素陽性率（見表2） 兩組治療后的血小板P選擇素陽性率較治療前顯著降低，差異有統計學意義，但兩組間比較治療后比較差異無統計學意義。

表2 兩組血小板P選擇素陽性率（±s） %

表2 兩組血小板P選擇素陽性率（±s） %

組別 n 治療前 治療后P治療組42 9.46±5.51 3.48±2.64 0.0001對照組 30 10.22±5.62 4.81±3.99 0.0001 P 0.57 0.82

2.2 氯吡格雷低反應性 兩組病例均出現了對氯吡格雷低反應性，其中治療組出現4例（9.5%），對照組出現4例（13.3%），兩組間比較差異無統計學意義（P＝0.82）。

3 討 論

自2008年后國際上有研究認為氯吡格雷聯用PPI會增加心血管不良事件的風險［3，6－9］，而且這些研究一致認為影響氯吡格雷抗血小板效應的PPI主要是奧美拉唑；急性心肌梗死復發再次入院與近期合用PPI具有明顯相關性，而與中期和遠期應用PPI無相關性。目前認為PPI影響氯吡格雷抗血小板效應的機制主要是基于氯吡格雷與質子泵抑制劑在代謝過程中對細胞色素P450酶系存在競爭性抑制。氯吡格雷本身是一種前體藥物，在體外無活性，只有通過氧化作用形成2－氧基－氯吡格雷，然后再經過水解形成活性代謝物才具有活性，該活性代謝物的生物轉化主要由細胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）催化，而細胞色素P450同工酶CYP2C19起最關鍵作用，雖然CYP2B6、CYP3A4、CYP1A1和 CYP1A2也參與調節，但YP2C19活性高低對氯吡格雷的生物轉化起決定性作用［10］。PPI也主要通過肝臟CYP450酶系統代謝，參與它們代謝的同工酶主要是CYP2C19和 CYP3A4［11］，故經過CYP2C19 和CYP3A4代謝的藥物將可能與PPI發生藥物相互作用［12］。二者在代謝時對CYP450同工酶結合位點發生競爭。因此氯吡格雷在肝內轉化成有活性的代謝產物過程中與質子泵抑制劑在肝內代謝中發生CYP450酶系統的相互競爭，減弱了氯吡格雷向有活性的代謝產物的轉化，使活性代謝產物的數量明顯減少，從而減弱了氯吡格雷的抗血小板作用，最終影響了氯吡格雷的療效，增加了心血管不良事件的發生。

然而，最近也有一些報道認為PPI并不影響氯吡格雷抗血小板的作用。CREDO試驗結果也表明［13］，氯吡格雷合用PPIs在1年不增加不良心血管事件（死亡、心肌梗死、中風）的風險。進一步說明，氯吡格雷合用不同PPIs不影響氯吡格雷的抗小板療效，也不增加心血管不良事件的風險。加拿大的O’Donoghue教授在2009年公布的數據顯示［14］，經常被用于降低消化道出血風險的PPI并未影響抗血小板藥物氯吡格雷或Prasugrel的臨床獲益，并且聲稱目前的研究結果顯示在接受噻氯吡啶類藥物治療時不需要避免聯合應用PPI。蔡軍等［15］通過對286例實施冠狀動脈支架植入術的病人連續應用不同質子泵抑制與氯吡格雷聯合治療30d，觀察主要不良心腦血管事件發生率，比較了關于冠心病病人支架植入術后氯吡格雷與不同質子泵抑制劑聯合治療的療效，結果顯示冠心病病人支架植入術后，在接受氯吡格雷治療的同時，聯合奧美拉唑在近期內并沒有增加不良心腦血管事件發生率，而且采用氯吡格雷聯合奧美拉唑或泮托拉唑治療的近期療效相近。本研究結果提示，短期內治療劑量奧美拉唑對氯吡格雷的抗血小板療效無明顯差異。

短期內治療劑量的奧美拉唑在短期內并未影響氯吡格雷的抗血小板療效的機制可能為：CYP450同工酶CYP3A4、CYP1A2、CYP2C19、CYP3A5和CYP2B6均參與氯吡格雷的代謝，而并不局限于CYP2C19和CYP3A4，即使奧美拉唑對CYP2C19的親和力最高［15］，可能抑制氯吡格雷通過CYP2C19途徑的代謝，但氯吡格雷可通過其他同工酶代謝途徑代謝，仍可使治療量的氯吡格雷完全代謝成有活性的代謝產物而產生抗血小板效應。人體內肝臟是最強大的生物轉化器官，所以肝臟中CYP450同工酶系統表達自然是非常豐富的，即使PPI與氯吡格雷對CYP450酶系存在競爭性抑制，但治療劑量的PPI與氯吡格雷的血藥濃度根本達不到CYP2C19的飽和度，所以治療量的PPI不會影響氯吡格雷活性產物量生成，更不會影響氯吡格雷的療效［16］。氯吡格雷可能也存在旁路代謝途徑，如果其旁路代謝的效率較強大，那么仍可有大量的氯吡格雷通過旁路途徑代謝，從而生成足夠量的活性代謝產物，發揮抗血小板療效，但此旁路途徑仍有待于進一步研究證實［14］。

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