中藥不良反應現狀分析與預防策略*

張 燕，劉 欣，葉 娟

中藥的使用在中國具有悠久歷史，人們普遍認為中藥藥性平和，服用安全，但作用的兩重性是藥物的基本規律之一。隨著中藥應用的日益廣泛，及新品種和新劑型的不斷開發，中藥不良反應（ADR）報道逐年增多，因此必須提高對中藥不良反應發生原因和對策的認識。

1 中藥ADR的現狀與臨床表現

中藥不良反應不僅指中藥的不良反應，還包括中藥的毒性、變態反應、依賴性、成癮性以及致畸、致癌、致突變作用等。

根據中國衛生部藥物不良反應監測中心制定的藥品不良反應判斷標準[1]，近年來中藥ADR發生率不斷攀升[2-3]。分析其原因，一是中國對中藥ADR的系統監測工作起步較晚，近年來監測力度不斷加大，故中藥ADR的統計數字大幅上升。二是中藥新劑型、新品種不斷增多，特別是中藥注射劑發展較快，隨著使用頻率的增加和治療范圍的擴大，產生新的不良反應在所難免。三是臨床醫生對中藥不合理、不規范的使用[4]。同時中藥ADR有以下特點[2]：發生幾率在各年齡組中呈正態分布，與自然人群分布一致；發生率以靜脈注射途徑最多，其次為口服藥和外用藥。中藥ADR的臨床表現主要參考世界衛生組織（WHO）國際藥物監測的分類法，可涉及多個臟器系統，中藥各種劑型引起不良反應的臨床表現[5]，見表1。

表1 ADR累及的系統-器官及臨床表現

2 中藥ADR發生的原因分析

2.1 醫生用藥不當與患者依從性差 中藥ADR的發生首先是臨床醫生用藥不當，其次是患者不遵守醫囑或自行使用而方法不當。

2.1.1 辨證用藥不當 臨床因辨證錯誤，寒熱錯投，攻補倒置，導致中藥ADR的案例時有發生。如風寒束表之表實證，以生麻黃為主，配伍桂枝、杏仁等，并注意麻黃后下，才可收汗出表解之效，若屬表虛自汗，陰虛內熱而誤用麻黃等辛溫之劑，則可有過汗亡陽傷陰之弊。

2.1.2 中藥配伍不當 中藥湯劑配伍不合理或中成藥組方不當，特別是中西藥不合理聯合使用等，均可導致不良反應的發生。如山楂、五味子、烏梅等與磺胺類藥物同時使用就會引起血尿，氯丙嗪與含有麻黃的中藥制劑聯用，可引起血壓下降[6]。

2.1.3 中藥用量過大及用藥時間過長 在《中華人民共和國藥典》中不屬于有毒中藥的藥物，若超量用藥也會發生不良反應，如肉桂過量會發生血尿，人參雖可益氣健脾，但過量服用亦可引起脘腹脹滿，食欲減退，失眠，易激動等現象。長期使用有毒的中藥或含有有毒成分的中成藥引起蓄積中毒，導致不良反應發生，如朱砂、雄黃長期使用可損害肝腎功能，如牛黃解毒片長期應用引起汞中毒等。

2.1.4 用藥途徑不當 如作為肌肉注射用的中藥注射液而用于靜脈注射，有導致過敏性休克甚至死亡的可能。

2.1.5 個體差異及特殊人群 對中藥的個體耐受性差異很大，少數敏感體質及特異性體質患者，對藥物的反應與大多數人不同，這類患者出現的藥物不良反應，往往與藥物的藥理、毒理及用法用量等無關。兒童、老年人、經孕期婦女由于生理功能狀態與青壯年不同，對藥物的反應及藥物體內代謝過程等也不同，有時無毒藥物的常規用量對某些個體也能引起不良反應。對特殊體質、特殊人群的患者，在臨床用藥時應加以注意，以防不良反應發生。

2.2 中藥質量問題與使用不當 由于中藥的生產、檢測和使用范圍不如西藥那么規范，隨意性較大，故藥物本身的來源、加工炮制等都會引起不良反應。

2.2.1 中藥來源品種不同及品質偽劣 中藥不同產地藥性會有很大的差別。如云南騰沖附片的毒性比四川附片要大。關木通為馬兜鈴科植物，東北馬兜鈴酸亦稱木通甲素，是關木通的主要成分之一，長期低劑量給藥可在體內蓄積，導致腎損害。而木通來源于木通科植物木通或其同屬植物的干燥藤莖，主含木通皂苷，有利尿作用，無腎毒性。桑寄生在《中華人民共和國藥典》中未列入有毒中藥，而寄生在有毒植物株如夾竹桃上就會含有相應的有毒成分。山豆根有廣豆根和北豆根之別，北豆根具有清熱解毒功效，常用于治療咽喉腫痛，而廣豆根易致嘔吐。此外，產地自然環境的污染，如農藥殘留量、重金屬離子、放射性元素及其毒素等的污染以及儲存過程中霉變甚至人為摻假，也可能導致不良反應。

2.2.2 中藥炮制及服用方法不當 附子、川烏頭、草烏頭、半夏、天南星、馬錢子等中藥生用內服容易中毒，炮制后能降低其毒性，炮制不當或以生品入藥則易引起中毒。烏頭、附子、商陸等毒性中藥需久煎以降低毒性，煎藥器皿以砂鍋為宜，不宜用鐵鍋。服藥方法除早晚服或飯前、飯后服外，還有頓服、頻服、寒藥熱服、熱藥寒服之分，同時還有飲食禁忌。中藥講究“十八反”、“十九畏”，若用藥不當，輕則會影響療效，重則會產生不良反應。

2.3 中藥注射劑的不良反應問題 近年來隨著中藥注射劑的廣泛應用，中藥ADR/藥品不良反應事件（ADE）出現了新的特點，臨床上還普遍存在“中藥西用”等不辨證使用和受經濟利益驅使濫用現象。不辨證使用不僅不能取得應有的療效，還是誘發不良反應的主要因素。中藥注射劑成分復雜，某些中藥注射劑含有抗原性物質，如蛋白質、生物大分子等具有抗原性或半抗原性，在與別的藥物相互作用或在它們代謝過程中，也可產生抗原性物質。這些物質與抗體作用后就可能引起過敏反應，嚴重者可危及生命。過敏體質或有藥物過敏史者在應用中藥注射劑時須特別注意防止ADR/ADE的發生。由于各種注射液均存在一定量的熱原，而中藥注射劑用量一般較大，故在與其他中、西藥注射劑配伍后，易造成熱原量的疊加而超過藥典規定的限量[7]。

3 中藥ADR的預防策略和研究展望

為預防不良反應的發生，首先從思想觀念入手，加強宣傳和引導，改變“中藥是安全無毒”的觀點，提醒患者不要盲目長期用藥。在醫療機構內部加強中醫用藥的教育，使醫師們懂得中醫用藥需講究辨證和配伍，特別要注意配伍禁忌，把中藥ADR發生降到最低。

3.1 加強中醫辨證論治理論指導 辨證準確是合理應用中藥的首要條件，在熟悉掌握辨證論治方法的基礎上，醫師還必須了解中藥處方中藥物君、臣、佐、使的配伍規律，處方的適應證、禁忌證甚至每一味中藥的性味、歸經和功效等。如辨證用藥錯誤，出現虛虛、實實之害，如熱癥用熱藥，寒癥用涼藥，導致不良反應發生。臨床醫師要作到“辨病”與“辨證”相結合，對于中藥飲片、中成藥及中藥注射劑，均應在辨證論治的基礎上合理使用，是防止中藥ADR發生的第一步。

3.2 加強中藥質量管理和規范使用 醫務人員認真學習新理論、新技術、新知識，對新劑型用法、給藥途徑、適應病癥熟練掌握。準確掌握適應癥、禁忌癥、用法、用量、配伍禁忌，逐項清楚明了。使用準字號藥品，嚴禁偽劣藥品進入臨床，確保用藥安全。中藥制劑與西藥制劑分開使用，包括使用時間分開，分開滴注等。

3.2.1 保證藥品質量 與藥品質量相關的各環節，都應嚴格地科學管理。在中藥質量控制方面，要全力推廣中藥材生產質量管理規范（GAP）、藥品生產質量管理規范（GMP）等，以確保中藥及其制劑的質量。中藥飲片在栽培、采收、貯存、生產及調劑等環節嚴格把關，需使品種準確而不摻雜偽劣，做到安全貯存，依法炮制，制劑合理而不偷工減料。中成藥和注射劑必須遵守國家和行業的質量控制與檢驗標準，提高制劑工藝，把引起ADR的可能性降到最低。

3.2.2 合理配伍 在使用中藥前仔細閱讀說明書，了解其成分和禁忌證，要時刻謹記“十八反”、“十九畏”。多種中成藥聯合應用時，就更應該注意各種成分之間的相互作用，配伍的目的是增強療效，但同時存在成分重復、用藥過量之風險，應注意避免。應盡量避免多種中藥注射劑混用或與西藥注射劑聯合使用，降低ADR的發生率。

3.2.3 正確使用有毒中藥 臨床應用有毒中藥必須十分謹慎。一般來說，凡是經過合理炮制的有毒中藥，只要用量適當就不會對人體產生毒害。使用有毒藥物的正確方法是：應從小劑量開始，逐步加量至產生療效而不損害人體出現不良反應為止，即要中病則止，不能盲目久用。

3.2.4 規范用法用量 患者要遵照醫囑用藥，煎藥方法、用量及用藥時間、給藥途徑等應嚴格按醫囑執行，不擅自加藥加量，不迷信秘方、偏方。大力宣傳中藥常識，拒絕廣告誤導。需長期服藥的慢性病患者，還應定期檢查肝腎功能，防止ADR的發生。科學地掌握服藥時間，既能發揮藥物的最佳療效，又能減少對人體的毒副作用。

3.2.5 發生ADR高危人群的識別 近年來報道說明，在發生中藥ADR的案例中，屬現代醫學中過敏反應的占相當比例，使用中藥特別是注射劑前務必詳細詢問患者的過敏史。對高敏體質患者，用藥前做過敏試驗，并嚴格控制用藥劑量，嚴格控制滴速，嚴密進行用藥期間的觀察[8]。

老年人由于生理功能逐漸減退，肝血流量和肝藥酶的活性降低，腎血流、腎小球濾過和腎小管功能減弱等使藥物的消除減慢，血中的游離型藥物濃度增多，作用或毒性增強，故老年人使用中藥要區別于青壯年，作到科學、合理使用。

3.3 加強與完善中藥ADR監控體系與制度 中藥ADR屬于流行病學范疇，采用流行病學監測是目前防控和減少其發生的有效方法。目前國家已采取成立中藥不良反應監測中心等措施，對中藥ADR進行管理、監測和預防，藥品不良反應信息通報制度是中國藥品監督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度。《藥品不良反應信息通報》公開發布以來，對推動中國藥品不良反應監測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。

3.3.1 針對不同藥物特點加強監測措施[9]首先，重點加強毒性中藥使用中ADR的監測。根據實驗數據對可能引起ADR各類反應的藥物進行歸納分類，并將有毒、性烈的中藥分為不同等級管理。其次，針對不同劑型中藥引發ADR可能性的差異重點進行監控，使有限的監測資源得到有效利用。從流行病學調查來看，中藥劑型引發ADR的可能性最大，其中注射劑引發的不良反應快且重，尤應引起注意。中藥生產廠家應遵循《藥品生產質量管理規范》，加強對中藥制劑生產過程與產品質量的把關與技術鑒定。藥品監督管理機構要加強對制劑生產、銷售和臨床應用的各環節的監管力度，根據各類劑型自身的特點采取相應ADR監測措施。

3.3.2 藥物警戒系統與中藥安全性監護 藥物警戒系統是一種涵蓋藥物從研發到上市使用全過程、全方位的藥物安全保障體系，是伴隨世界范圍內藥害事件頻發而提出的。藥物警戒[10]涉及范圍已經擴展到包括草藥、傳統藥物和輔助用藥等。由于影響中藥安全性的因素很多，正視中藥ADR的客觀性，研究中藥從源頭的種植、采集、加工炮制，到生產、質量監控、上市后監管，以及合理的臨床應用全過程，建立中藥安全性監護的藥物警戒系統，才能真正保證中藥的安全有效。對此國家應加強對藥物警戒工作的宣傳和重視，建立中藥藥物警戒系統，開展有指導性的系統研究。在臨床用藥中，應按照藥物警戒的思路，將藥物不良反應以及醫療過程中各種影響用藥安全的問題都納入監測視野中。醫師、藥師、護理人員和公眾都應該加強警戒意識，嚴密監測中藥的ADR，一旦發現異常情況或異常感受應及時報告，并積極采取措施以降低對人體的危害。

3.3.3 建立相應中醫護理對策 醫生與藥師在藥物療效與ADR發現中起著重要的作用，但護理人員與患者對用藥情況的關注也非常重要。護理工作直接與患者接觸，發現ADR的時間可能更早。建立相應中醫護理對策，對中藥ADR的早發現、早診斷、早治療有重要作用。具體內容如對處方進行復審，核對醫囑的用藥途徑、用法、用量、給藥時間；詢問患者有無過敏史；宣傳中藥常識，如正確煎煮、服用等方法；新劑型投入臨床使用時，醫護人員要認真學習有關資料，要注意觀察患者服藥后的反應。

3.4 強調和探索中藥的個體化治療 中藥治療藥物監測（TDM）又稱為中藥臨床藥動學監測（CPM），是在中藥藥理學、藥動學和臨床藥學基礎上，結合現代分析技術，形成與發展起來的一門應用性邊緣學科。中藥TDM的臨床意義為通過對血 (血漿、血清)或體液中藥物濃度的測定，允許醫生調整用藥劑量進行個體化給藥，以獲得最大的治療效果和最小的毒副反應，將臨床用藥從傳統的經驗模式提高到比較科學的水平[11]。目前中國對中藥個體化給藥的研究還處在相對困難時期，主要是因為缺乏其藥動學研究。因此，研究中藥的體內動態變化規律成為目前研究中藥個體化給藥的重點，通過求出動力學參數，從而擬定給藥方式、給藥劑量、療程及間隔時間，為中藥個體化給藥的現實性與科學性奠定基礎。

中藥在中國的使用已有幾千年的歷史，總體上是安全有效的。然而目前新的中藥制劑不斷開發，臨床應用越來越廣泛，中藥ADR發生呈現上升趨勢，對其監測也沒有經驗可循，但是可以被認識和預防的，而且也不應被無限夸大。通過宣傳教育與監管制度建設，積極采取相應的預防措施，可以最大限度避免或減少中藥ADR的發生，保證廣大人民群眾用藥的安全性、穩定性。

[1]周元瑤.藥物流行病學[M].北京:中國醫學科學技術出版社，1996:219.

[2]梁進權，鄒元平，王寧生，等.中藥不良反應特點與發生規律的文獻研究[J].廣州中醫藥大學學報，2009，26（6）：574－577.

[3]陳炯華,謝雁鳴,魏永越,等.從《藥品不良反應信息通報》看中藥不良反應現狀[J].中國中醫急癥，2009，18（10）：1639－1640.

[4]王育杰，金世元.關于合理使用中成藥的若干思考[J].北京中醫，2006，26（2）：67－69.

[5]郭 健，徐國興，吳建波.中藥不良反應的臨床特征分析[J].中國實用醫藥，2009，4（36）：154-155.

[6]盧 妤.如何合理使用中成藥[J].海峽藥學，2009，21（11）：210-211.

[7]呂銀霞，張亞茹，翟培良.合理使用中藥注射液規格與安全性和經濟性探討分析[J].現代中醫藥，2009，29（6）：88-89.

[8]董國力.老年人中藥的使用[J].中國現代藥物應用，2007，1（12）：45-46.

[9]黃 萍.中藥不良反應的研究和監測[J].中藥新藥與臨床藥理，2008，3(1)：54-55.

[10]田麗娟,李寶雙,黃泰康.加強藥物警戒,促進合理用藥[J].中國藥房，2006，17（7）：484－486.

[11]李 純，韓 華，馮宇飛，等.中藥治療藥物監測及個體化給藥的研究現狀與展望[J].江蘇中醫藥，2008，40（6）：91－92.