肥胖在2型糖尿病發病機制中扮演的角色

卡洛琳

引言

如果BMI在25 kg/m2以上，2型糖尿病風險隨著BMI的增加而成倍增加。雖然身體任何部位存在多余的脂肪，都或多或少和2型糖尿病以及心血管疾病的風險增加相關，但是一般認為，累積的腹部脂肪（“中心性”肥胖），或者描述為增加的腰臀比，是2型糖尿病獨立的危險因素，且和肥胖程度無關。過多的脂質沉積在肌肉和肝臟也會增加2型糖尿病風險。經過，就多余的脂肪組織增加胰島素抵抗和2型糖尿病進展的機制問題，我們進行了回顧性探討。

脂毒性和2型糖尿病

脂毒性是肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病的一個重要鏈接點。脂毒性指的是，除脂肪組織以外的其他組織，因長期暴露于偏高濃度脂肪酸和過剩的脂質，最終導致細胞損害；在肥胖者，多余的脂肪組織往往是脂肪酸濃度增加的供應源。眾所周知，過度肥胖，不僅可以促進胰島素抵抗的發生或增加其嚴重程度，而且還可促進IGT和2型糖尿病的進展。事實上，約三分之二到四分之三的糖尿病患者，有嚴重肥胖既往史或肥胖所致的長期脂質過剩既往史，這些都是2型糖尿病最強的危險因素。

致糖耐量受損和2型糖尿病進展的風險因素包括：⒈超重或肥胖，⒉其他的“代謝綜合征”癥狀，尤其是高血壓，⒊糖尿病和/或肥胖家族史，⒋妊娠糖尿病或其他類型高血糖既往史，⒌易患族裔，⒍存在動脈粥樣硬化癥，⒎出生體重低，胎兒/新生兒期營養差，⒏使用過致糖尿病的藥物，⒐反復感染和持續應激，⒑微量白蛋白尿，⒒吸煙，⒓年老。

肥胖的產生

遺傳易感性和環境因素（生活方式）的相互作用共同影響能量平衡，熱量過剩最終可導致肥胖。現已確認了一些罕見的單一因素可導致重度肥胖，如，在瘦素介導的細胞皮質素（POMC）途徑中，黑皮素4受體(MC4R)基因突變。此途徑指的是，瘦素可促進POMC生成α－促黑激素(α－MSH)，后者作用于MC4R可起到抑制食欲的作用。肥胖的遺傳易感性可能是常見的。

圖1 影響脂肪含量的因素

葡萄糖-脂肪酸循環

循環脂肪酸的來源增加，是過剩的脂質阻礙糖代謝的主要途徑之一。長期的能量過剩，和甘油三酯存儲增加相關。這擴大了脂肪的存儲量，增加了肥大脂肪細胞的比例（圖1）。胰島素敏感性正常時，胰島素可抑制激素敏感脂肪酶（HSL）的活性，進而減少脂肪分解，這反過來又可抑制脂肪酸進入循環系統。HSL是一種細胞內的中性脂肪酶，能夠水解甘油三酯(TG)、甘油二酯(DG)、單酰基甘油、膽固醇酯以及其它脂質和水溶性基質。HSL水解TG和膽固醇酯底物的活性受可逆的磷酸化作用調控。

然而，脂肪細胞在數量上增加的背景下，其對胰島素抗脂肪分解作用的敏感性降低，最終導致循環脂肪酸水平增加。脂肪酸可被肝臟和肌肉攝取以作為能量來源（和葡萄糖競爭）。因此，葡萄糖-脂肪酸循環的平衡被打破，會增加脂肪酸的利用率和氧化率，同時減少了葡萄糖的利用率。產生的脂肪酸代謝物，可損害細胞內胰島素受體后信號傳導途徑，減少肌肉中的胰島素刺激的葡萄糖轉運。肝臟可利用脂肪酸氧化產生的能量進行葡萄糖生產（糖異生），脂肪酸代謝產物可阻礙正常的胰島素作用，這里的胰島素作用是指胰島素抑制糖異生的作用。

因此，葡萄糖-脂肪酸循環的平衡被打破，增加的脂肪酸水平可增加胰島素抵抗和高血糖。

異位脂肪

肌肉攝取過多的循環脂肪酸（或被描述為細胞內脂質過多），經常以甘油三酯形式儲存在肌肉組織中，或被用于額外的β-氧化。然而，已知2型糖尿病和線粒體質量的降低有關，因此過多的脂肪酸以非氧化途徑轉化為其他形式，如，甘油二酯和酰胺。這兩種脂肪酸代謝物，可激活蛋白激酶C（PKC）亞型，后者可促進胰島素信號通路中絲氨酸磷酸化，例如，PKC亞型作用于胰島素受體底物（如，IRS-1，IRS-2），進而降低它們的信號活性。這可部分歸因于脂毒性效應，后者可阻礙GLUT4葡萄糖轉運體轉運到質膜，進而降低葡萄糖轉運（圖2）。就攝取葡萄糖的比例而言，骨骼肌占70%以上，脂肪組織占約10%，肌肉組織中存在胰島素抵抗，是肥胖誘導的胰島素抵抗特征之一。

圖2 遺傳和環境因素對胰島素抵抗的影響

多余的脂肪沉積在肝臟中（脂肪肝）還能損害胰島素信號。這可能也類似于細胞內脂質過多導致的胰島素信號早期中斷，但是，肝臟中過多的脂肪未能抑制葡萄糖過多的生產（圖2），但引起了脂毒性的肝細胞死亡。

脂肪組織的分布

雖然脂肪在內臟和皮下的分布差異性很大，但是皮下脂肪組織通常占身體總脂肪量的80%以上。和男性相比，女性有更多的皮下脂肪，但男性似乎更容易有過多的內臟脂肪。由于大多數研究表明，過多的內臟脂肪可能有更高的2型糖尿病和血管疾病風險（和皮下脂肪過多相比），因此可以這樣認為，內臟脂肪細胞似乎是導致胰島素抵抗較重要的來源。脂肪酸進入門靜脈的量增加，將直接影響肝臟的能量代謝，所形成的肝臟脂毒性，被認為是肝臟胰島素抵抗的一個重要元兇。

脂肪因子

這個觀點被越來越多的人所認可，即，具有內分泌和局部作用（旁分泌和自分泌）的脂肪因子可以影響胰島素的敏感性；在存在胰島素抵抗的肥胖患者，許多脂肪因子可能和胰島素抵抗狀態的保持甚至進展相關（圖3）。

圖3 影響胰島素敏感性的脂肪因子

1.TNF-α 和 IL-6

隨著脂肪組織在體內的分布越來越廣，促炎性細胞因子TNF -α和IL-6的水平也越來越高。這些細胞因子由脂肪細胞產生，另外，脂肪組織內存在的大量巨噬細胞可能也是這些脂肪因子的來源。動物研究的結果表明，TNF基因敲除后的胰島素敏感性獲得改善；另外有研究結果表明，TNF（腫瘤壞死因子）水平增加可加重胰島素抵抗。TNF可阻礙胰島素受體磷酸化，也可阻礙一些胰島素受體后信號的傳導。TNF-α和IL6，都可降低LPL的活性、增加細胞內的脂肪分解、以及提高循環脂肪酸的濃度。考慮到這些促炎性細胞因子的循環濃度相對較低，它們對胰島素抵抗和血脂代謝的主要影響，可能是由局部的旁分泌介導的。

2.視黃醇結合蛋白（Retinol Binding Protein）

RBP4是由脂肪細胞產生和分泌、將維生素A及其各種活性代謝物從肝臟轉運至靶組織的一種循環性脂肪細胞因子。已注意到，存在胰島素抵抗的肥胖患者， RBP4水平增加，組織對視黃醇的利用率降低。事實上，在小鼠模型，RBP4過度表達會導致胰島素抵抗，而RBP4基因敲除小鼠的胰島素敏感性提高。存在胰島素抵抗的肥胖患者，RBP4水平的增加會導致骨骼肌對葡萄糖的攝取減少，肝臟葡萄糖輸出增加，最終促發高血糖。

3.抵抗素（Resistin）

抵抗素是由脂肪細胞和巨噬細胞產生的促炎性細胞因子。抵抗素可以增加TNFα和IL6的生產；一些遺傳和飲食誘導的肥胖和糖尿病動物模型，抵抗素水平是偏高的。此外，已有研究表明，抵抗素抗體水平增加或抵抗素基因敲除，可使胰島素敏感性增加和肝葡萄糖生產降低。然而，人體脂肪細胞中抵抗素的表達水平都很低，在存在胰島素抵抗的肥胖患者，抵抗素的表達并沒有顯著增加，因此抵抗素的作用仍不確定。

4.脂聯素（Adiponectin）

脂聯素僅由脂肪細胞產生。脂聯素受體的表達在肌肉、肝臟和其他組織中均有出現，其中包括胰島β細胞和內皮細胞；胰島β細胞和內皮細胞很重要，因為它們可通過酪氨酸磷酸化和胰島素受體信號，最終使胰島素敏感性獲得改善。活化的脂聯素受體可激活AMPK，后者增加肌肉的脂肪酸氧化和對葡萄糖的攝取。脂聯素也可增加PPARα的活性和減少炎癥。此外，脂聯素還有抗動脈粥樣硬化的作用，減少粘附分子的表達，增加內皮細胞產生一氧化氮的量；一氧化氮可改善血管舒張，降低血管平滑肌增殖。

脂聯素的一個不同尋常的特點是，脂肪質量的增加可減少它的產生和分泌，因此，肥胖的糖尿病患者的脂聯素濃度是偏低的。也就是說，在肥胖的2型糖尿病患者，偏低的脂聯素水平可促發胰島素抵抗的進展。

5.瘦素（Leptin）

由脂肪細胞分泌的激素瘦素的主要作用是，減少食物攝入和增加能量代謝的支出，瘦素的這一作用是通過中樞性調控來完成的。雖然肥胖患者的瘦素濃度可能會增加，但是這種現象往往和瘦素抵抗的程度相關。瘦素作用于骨骼肌，是通過激活AMPK和增加脂肪酸氧化來改善胰島素的作用，這提示，它可能對于胰島素抵抗無法發揮重要作用。

6.其他脂肪因子

在其他已知脂肪因子中，補體D（adipsin），有一些未經證實的初步證據表明，可能和胰島素抵抗相關；相反，一些其他的脂肪因子（如，visfatin、 apelin、omentin 和chemerin）被認為可以改善胰島素的作用，但都需要進一步確認。

皮質醇

脂肪組織是糖皮質激素相互轉換的一個重要場所。無活性的可的松可通過11βHSD1（1型11-β-羥基類固醇脫氫酶）轉換為有活性的皮質醇，因而11βHSD1具有放大細胞內糖皮質激素效應的作用。在肥胖患者，這種轉換的量隨著脂肪質量的增加而增加。

糖皮質激素可增加血脂水平、增加肝臟糖異生、使糖耐量減低、刺激攝入食物，另外，它還可促進前脂肪細胞分化為脂肪細胞，增大脂肪細胞的體積。這些，都最終促發形成胰島素抵抗狀態。

最初，糖皮質激素可增加β細胞的質量，促發形成高胰島素血癥，但是，長期而言，它促發糖耐量減低、2型糖尿病的進展以及β細胞功能的喪失。在肥胖患者，糖皮質激素水平通常接近正常，因其無活性狀態的量，在活性狀態的量增加的同時也增加，最終兩者大部分被抵消了；糖皮質激素可能具有潛在的加劇胰島素抵抗的作用。

線粒體缺陷

有一些證據表明，在肥胖患者，脂肪酸氧化下降，和線粒體的數量、大小和活性降低相關。葡萄糖氧化能力的降低似乎可促進ROS生產，ROS可活化絲氨酸激酶（如，JNK和IKK），這反過來又可抑制胰島素信號的傳導。在存在胰島素抵抗的肥胖患者，JNK也可增加細胞因子生產。

胰島β細胞

上述各節已說明，肥胖加速胰島素抵抗并加重其嚴重程度，存在多重機制。雖然，最初的過程似乎和能量過剩密切相關，但是，顯而易見，這是一個惡性循環的過程，即，多余的脂肪組織導致的代謝紊亂，進一步加劇了胰島素抵抗（圖4）。為了防止糖耐量受損，需要更多的胰腺β細胞來“適應”胰島素抵抗。胰島素抵抗狀態意味著需要更多的胰島素。如，IGT患者的血漿胰島素水平通常偏高，而這額外增加的胰島素的量，也無法滿足胰島素抵抗所需要的量。事實上，胰島素敏感性逐漸下降的同時，還伴隨著β細胞功能的改變，但是，很難證明這兩個過程相互關聯的確切方式。

β細胞的胰島素抵抗

在肥胖患者，眾所周知，胰島素敏感性的下降，不利于脂肪組織、肌肉和肝臟中的營養代謝，但是胰腺β細胞本身很易發生胰島素抵抗也是顯而易見的。基因敲除動物模型的結果表明，由IRS蛋白介導的胰島素信號，對于β細胞的活性和復制是很重要的。β細胞對胰島素敏感性的下降，似乎限制了β細胞質量的適應性變化能力，并可能會加速IGT進展為2型糖尿病。

圖4 2型糖尿病、胰島素抵抗和β細胞功能障礙的發病機制

糖毒性和脂毒性

β細胞對偏高的血漿葡萄糖和脂肪酸水平有些“無能為力”。β細胞攝取葡萄糖的量，直接和血漿葡萄糖濃度成正比，而葡萄糖代謝的一個小的損害，可能就會引起β細胞的線粒體功能的改變。這些“異常”可增加ROS的產生，而ROS可損害DNA，增加細胞凋亡風險。慢性暴露于脂肪酸，可增加β細胞內甘油三酯的積累，產生更多的ROS和過氧化脂質，從而導致生物膜功能異常。

并發癥

多余脂質在心肌細胞中積累，可進一步損害到心臟功能。超重、胰島素抵抗、β細胞功能障礙、脂毒性和糖毒性，通常會“不知不覺”導致臨床上2型糖尿病并發癥的發生，其中最明顯的是微血管和大血管疾病。微血管病變（視網膜病變、腎病和神經病變）和高血糖強相關。高濃度的血漿葡萄糖可產生AGEs，后者可導致毛細血管基底膜的增厚和滲漏。大血管疾病（腦血管、心血管及周圍血管疾病）部分可由血糖控制不佳引起，這里需要強調的是，大血管疾病也和血脂異常、高血壓和血液高凝狀態強相關，而所有這些不利因素，都與胰島素抵抗和肥胖相關。不良后果中最嚴重的是動脈粥樣硬化斑塊的形成，當斑塊不穩定時，血流動力學發生變化，進而增加血栓形成的機會，這種狀態叫做典型的“糖尿病性”大血管病變。此外，微血管病變也會影響到大血管疾病和糖尿病，反之亦然。

結論

能量攝入過剩可導致肥胖，尤其是內臟肥胖，這不利于人體的代謝平衡，最終可導致胰島素抵抗和β細胞功能障礙。那些不能耐受胰島素分泌增加的易感個體，可出現糖耐量減低和2型糖尿病。