乳果糖和益生菌制劑預防肝性腦病的臨床療效觀察

楊莉麗，鄒 兵，王俊萍，杜意平，何 敏，關幸球

北京大學深圳醫院消化內科，廣東 深圳 518036

肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）是由嚴重肝病引起的，以代謝紊亂為基礎的中樞神經系統功能失調綜合征，其主要臨床表現為意識障礙、行為異常及昏迷[1]。其發生嚴重影響肝病患者的生活質量，也是該類患者最常見的死亡原因之一。目前對肝性腦病發病機制的研究仍停留在某幾種假說的水平。但血氨增高仍是肝硬化患者并發肝性腦病發病機制的關鍵因素[2]。消化道出血后，腸內蛋白經細菌分解后產氨增多，因此預防血氨增高是預防HE的重要措施之一。本文筆者分析乳果糖加用腸道益生菌制劑口服治療肝硬化合并上消化道出血患者預防HE的臨床療效，總結報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2006年1月～2010年12月收入本院的符合肝硬化診斷標準[3]的合并上消化道出血患者68例。其中，男44例，女24例，平均年齡（41.13±12.8）歲；出血病因：食管胃底靜脈曲張破裂出血42例，門脈高壓性胃病出血10例，消化性潰瘍出血6例，急性胃黏膜病變8例，不明原因上消化道出血2例；臨床表現單純嘔血17例，單純黑便25例，嘔血合并黑便26例；將患者隨機分為治療組和對照組（各34例），兩組患者在性別、年齡、病因、病程、病情嚴重程度等方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。全部病例均排除糖尿病、妊娠、合并嚴重心腦腎及心理精神系統疾病等、對本研究藥物過敏、近期服用鎮靜劑及酒精中毒者。

1.2 治療方法

對照組給予抑酸、止血、抗感染、護肝降酶、限制蛋白攝入、維持水電解質平衡及補充支鏈氨基酸等綜合治療。治療組在此基礎上加用乳果糖10～20 ml口服，3次/d，益生菌制劑（雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、腸球菌三聯活菌膠囊，商品名：培菲康，上海信誼藥業有限公司提供，210 mg/粒）口服，2粒/次，3次/d，調整乳果糖藥量使患者每日大便次數達3～5次。連續使用2周后觀察療效。

1.3 觀察指標與方法

①數字連接試驗（number connection test，NCT）在一頁紙上隨機散在分布1～25個數字，記錄被試者用連線順序連接數字所用的時間，包括糾正錯誤所用的時間；②數字符號試驗（digit symbol test，DST）統計被試者90 s內寫出的與數字相應的符號數；③兩組分別于治療前1 d和療程結束后1 d檢查 NCT、DS及檢測血谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、血氨（NH3）水平；并記錄2周內兩組患者發生HE的例數。HE的診斷標準依據文獻[4]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0統計軟件進行數據處理，計量資料比較用均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組HE的患病情況

對照組中發生HE 19例，總發生率為55.9%（19/34），其中前驅期5例，昏迷前期6例，昏睡期5例，昏迷期3例。治療組中發生HE 6例，總發生率為17.7%（6/34），明顯低于對照組（P＜0.01），且無昏睡期及昏迷期患者。

2.2 治療前后血清 TBIL、ALT、AST 變化治

治療結束后，兩組ALT、AST、TBIL均較治療前明顯下降，差異有高度統計學意義（P＜0.01），但治療組與對照組比較 ALT、AST 、TBIL 下降不明顯，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。

表1 兩組患者治療前后TB、ALT、AST的變化比較（）

表1 兩組患者治療前后TB、ALT、AST的變化比較（）

注：與治療前比較，★P＜0.01，與對照組比較，▲P＞0.05

組別 例數 時間34治療組對照組34治療前治療后治療前治療后ALT（U/L）80.2±16.3 43.2±15.1★▲79.3±15.4 44.2±14.2★AST（U/L）65.1±13.3 36.2±14.2★▲66.3±12.4 37.1±13.1★TBIL（μmol/L）50.6±11.5 24.7±7.8★▲51.6±12.3 23.7±8.8★

2.3 兩組治療前后 NH3、NCT、DS變化

治療結束后，治療組含量NH3顯著下降，NCT時間顯著縮短，DST 評分顯著增加（P＜0.01），見表 2。

表2 兩組患者治療前后NH3、NCT、DS的變化比較（）

表2 兩組患者治療前后NH3、NCT、DS的變化比較（）

注：與對照組比較，★P＜0.01

3 討論

HE是各種重型肝病患者的常見并發癥和致死原因。發病機制主要與血氨升高、支鏈氨基酸和芳香族氨基酸比例失調以及假性神經遞質等因素有關[5]，其中氨中毒學說被國內外學者廣泛接受[6]。因此，去除誘因，減少腸道氨的生成和吸收，加速氨的轉化，促進氨的排泄，是臨床防治HE的主要措施。肝硬化合并HE常有明顯誘因存在，而上消化道出血是最常見的誘因，占44.6%[7]。失血可致腎前性氮質血癥，使血氨增高；腸道積血經細菌和消化酶作用后，腸內產氨增多；另外，失血可致肝臟缺血及缺氧，肝損害進一步加重，易出現感染等并發癥；而腦細胞缺氧降低了腦對氨毒的耐受性，因此上消化道出血易誘發HE[8]。而肝硬化患者上消化道出血后預防HE顯得尤為重要。

乳果糖是一種合成的不吸收酸性雙糖，在小腸不會被分解和吸收，在結腸被乳酸桿菌、糞腸球菌等細菌分解為乳酸、乙酸，使腸道的pH值降低，抑制腸道內產尿素酶的細菌生長，減少蛋白質的分解；乳果糖的滲透性腹瀉作用使糞便在腸腔內停留時間縮短，不利于氨和其他有毒物質的生成和吸收，因而可用于預防及治療各期肝性腦病[9-10]。培菲康是雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和腸球菌的三聯活菌制劑，進入人體腸道后通過磷壁酸與腸黏膜上皮細胞緊密結合形成天然的腸道生物屏障，抑制致病菌生長繁殖，同時其代謝能降低腸內pH，并促進胺和NH3轉化為NH4+以及促進腸蠕動來加快腸道內毒素及血氨的排泄，從而降低血氨[11]。卜淑蕊等[12]通過動物研究發現培菲康能明顯降低肝硬化大鼠的血氨和內毒素水平，從而減少導致肝性腦病發生的物質基礎。

本研究結果發現乳果糖聯合培菲康治療肝硬化上消化道出血患者，能明顯的降低血氨水平，縮短NCT時間，增加DST評分，明顯降低HE發生率，減輕肝昏迷程度，提高患者生活質量，表明其能有效地預防肝硬化上消化道出血后HE的發生。兩組治療后肝功能明顯改善，但兩組差異無統計學意義。因此，對于慢性重癥肝病患者，在護肝、降酶等綜合治療同時，加用乳果糖聯合益生菌制劑口服，能有效預防HE發生,并且能減輕患者的痛苦，提高生存質量，對改善預后非常有意義，乳果糖、益生菌制劑價格低廉，無明顯不良反應，且臨床依從性好，長期應用安全性較高；并為益生菌制劑治療慢性肝病、肝硬化及預防肝性腦病提供了有力的證據，但需進一步擴大標本量觀察遠期療效。

[1]鄧長生.消化疾病急癥學[M].北京:人民衛生出版社,2009:250.

[2]Prasad S,Dhiman RK,Duseja A,et al.Lactulose improves cognitive function and health-related quality of life in cirrhotic patients with minimal encephalopathy[J].Hepatogy,2007,45(3):549-59.

[3]中華醫學會傳染病與,寄生蟲病學分會,肝病學分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志,2000,8(6):324-329.

[4]梁擴寰.肝臟病學[M].北京:人民衛生出版社,1995:668.

[5]Juan C,Guillen Q,Juan M,et al.Diagnostic methods in hepatic encephalopathy[J].Clin Chim Acta,2006,365(1/2):1-8.

[6]Roger F,Butterworth RF.Pathophysiology of hepatic encephalopathy:a new look at ammonia[J].Metab Brain Dis,2002,17(4):221-227.

[7]王宇,樸云峰,許賢姬.肝硬化合并肝性腦病74例回顧分析[J].臨床肝膽病雜志,2005,21(3):166-167.

[8]賈勇慧,劉宇紅,王雅濱.肝硬化并肝性腦病誘因及預后分析[J].航空航天醫藥,2004,15(4):210-211.

[9]崔芳芹,胡明跡,陳前芬.乳果糖在治療亞臨床型肝性腦病中的作用研究[J].淮海醫藥,2009,27(3):209-210.

[10]王曉燕,喬進朋,魯力鋒.乳果糖和食醋預防肝性腦病的療效觀察[J].醫學臨床研究,2010,27(5):785-786.

[11]陳由達,張愛軍.口服培菲康對肝硬化患者腸道菌群、血漿內毒素和細胞免疫功能的影響[J].2010,48(33):56-57.

[12]卜淑蕊,戴詠梅,趙嚴,等.培菲康對肝硬化血漿內毒影響的研究冊[J].中國微生態學雜志,2005,17(2):116-117.