133例中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告分析

李春曉，徐 濤

河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南鄭州 450000

中藥注射劑改變了中藥傳統(tǒng)的給藥方式，具有起效快、生物利用度高的特點(diǎn)，為臨床提供了更多的選擇。但隨著中藥注射劑品種的增多，應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，關(guān)于其不良反應(yīng)的報(bào)道也逐漸增多，為進(jìn)一步全面掌握中藥注射劑不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）發(fā)生情況，筆者將所在醫(yī)院2007～2009年收集的133例ADR報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，以了解中藥注射劑ADR發(fā)生的特點(diǎn)和規(guī)律，為臨床提供ADR發(fā)生的具體情況與防范措施，以求達(dá)到注射劑臨床合理用藥，最終降低ADR發(fā)生率的目的。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來(lái)源于2007～2009年我院收集并經(jīng)臨床藥師審核，上報(bào)給河南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的中藥注射劑ADR報(bào)告，共133例。

1.2 方法

利用Excel電子表格，對(duì)133例中藥注射劑ADR報(bào)告，按患者的基本情況、給藥途徑、藥品種類、臨床表現(xiàn)、累及器官、因果關(guān)系評(píng)價(jià)及ADR反應(yīng)分級(jí)和轉(zhuǎn)歸情況等項(xiàng)目進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 性別及年齡分布

133例中藥注射劑ADR報(bào)告中，女性72例，占54.14%，男性61例，占45.86%，男女之比為1.00∶1.18，女性略高于男性。年齡最小1歲，最大87歲，患者性別與年齡分布情況見(jiàn)表1。

表1 ADR患者性別與年齡分布[n（%）]

2.2 藥物過(guò)敏史情況

133例ADR報(bào)告中，有藥物過(guò)敏史者16例（12.03%），無(wú)藥物過(guò)敏史者109例（81.95%），藥物過(guò)敏史不詳 8例（6.02%）。

2.3 聯(lián)合用藥情況

133例ADR中，聯(lián)合用藥46例（34.59%），其中，2藥聯(lián)用33例（24.81%），3藥聯(lián)用 9例（6.77%），4藥聯(lián)用 4例（3.01%）。

2.4 ADR報(bào)告分級(jí)

133例ADR報(bào)告中，一般ADR 67例（50.38%），新的、一般 ADR 63例（47.37%），新的、嚴(yán)重的 ADR 3例（2.25%），由上可見(jiàn)新的不良反應(yīng)所占比例近50%，嚴(yán)重的不良反應(yīng)報(bào)告較少，主要以一般的不良反應(yīng)為主。

2.5 因果關(guān)系評(píng)價(jià)

根據(jù)衛(wèi)生部監(jiān)測(cè)中心的ADR因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)，分為“肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)”。在ADR的因果關(guān)系評(píng)定中，肯定的標(biāo)準(zhǔn)必須是再次用藥ADR再次出現(xiàn)，而臨床上一旦出現(xiàn)ADR，醫(yī)生往往不在選擇該藥，因此可能和很可能的結(jié)果居多。在133例ADR報(bào)告中評(píng)定為肯定 6例（4.51%），很可能 61例（45.87%），可能 65例（48.87%），可能無(wú)關(guān)1例（0.75%）。

2.6 引起ADR的藥品分類

133例ADR共發(fā)生ADR136例次，涉及中藥注射劑31個(gè)品種，其中，有3例涉及2種中藥注射劑聯(lián)用。引起ADR的中藥注射劑中，活血化瘀類所占比重最大，涉及17個(gè)品種，引起ADR的中藥注射劑分類及構(gòu)成比見(jiàn)表2。

2.7 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

根據(jù)ADR報(bào)告分析及WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集，引起ADR的排名前十的中藥注射劑累及的系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)詳見(jiàn)表3。

3 討論

3.1 患者因素與不良反應(yīng)分析

年齡和性別：由表1可知，ADR在各年齡段都有出現(xiàn)，這說(shuō)明ADR發(fā)生的普遍性，各個(gè)年齡段ADR所占比例相近。其中年齡小于18歲患者中藥注射劑ADR發(fā)生率為31.57%，這主要是因?yàn)閮和虬l(fā)育尚未完全，肝腎功能及一些酶系統(tǒng)不成熟，對(duì)藥物敏感性高，藥物代謝速度慢，腎臟排泄功能差，藥物容易通過(guò)血腦屏障，所以較易引起ADR[1]，另外部分發(fā)生ADR的中藥注射劑說(shuō)明書針對(duì)兒童用藥尚缺乏相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)。60歲以上年齡段患者發(fā)生ADR占33.84%，這說(shuō)明人體隨著年齡的增長(zhǎng)生理功能逐漸衰退，藥物代謝能力減退易發(fā)生蓄積且合并用藥也較多，并伴有多臟器功能障礙合并癥，易發(fā)生ADR。因此，對(duì)老年患者用藥須謹(jǐn)慎，應(yīng)根據(jù)藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)的特點(diǎn)合理選擇藥物，減少聯(lián)合用藥種數(shù)，控制用藥劑量，盡可能做到個(gè)體化給藥以減少ADR的發(fā)生。女性的ADR發(fā)生率高于男性，這說(shuō)明婦女特有的生理素質(zhì)導(dǎo)致機(jī)體對(duì)藥物敏感，特別是在月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期及更年期，對(duì)藥物的耐受力都較差。

個(gè)體差異：患者過(guò)敏性體質(zhì)、既往藥敏史及疾病狀態(tài)等因素對(duì)藥物的反應(yīng)性與常人不同，用藥時(shí)更易發(fā)生ADR。有報(bào)道顯示曾有變態(tài)反應(yīng)史的患者，藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率比無(wú)變態(tài)反應(yīng)史的患者高4～10倍[2]；肝功能不全者，使用主要經(jīng)肝臟代謝的藥物容易產(chǎn)生ADR；腎功能不全時(shí)，藥物的代謝轉(zhuǎn)化受影響，藥物血藥濃度可維持較高水平，從而引發(fā)ADR。因此，用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，并針對(duì)特殊人群的用藥盡量做到個(gè)體化，這也是中藥注射劑ADR研究中不可忽視的問(wèn)題。

表2 引起ADR的中藥注射劑分類及構(gòu)成比

表3 引起ADR的中藥注射劑排名前十的涉及器官/系統(tǒng)及不良反應(yīng)表現(xiàn)

3.2 臨床使用問(wèn)題與不良反應(yīng)分析

合并用藥：臨床使用中藥注射劑時(shí)常有合并用藥情況。本文133例ADR中合并用藥占34.59%，其中不乏有3、4藥聯(lián)用的情況。在46例ADR報(bào)告中，并未詳細(xì)記錄合并用藥的順序，所以不排除因注射液混合使用而引起ADR的可能。合并用藥可因化學(xué)成分、pH等發(fā)生變化導(dǎo)致微粒數(shù)增加，不溶性微粒進(jìn)入人體后阻塞微血管，造成水腫、肉芽腫、靜脈炎，并可誘發(fā)熱原反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)，甚至對(duì)患者的心、肺、肝、腎等器官造成損害。因此，中藥注射劑臨床使用應(yīng)遵照基本原則單獨(dú)使用，禁忌與其他藥品混合配伍使用，并謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合使用其他藥品時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與中藥注射劑的間隔時(shí)間以及藥物相互作用等問(wèn)題。

溶媒：中藥注射劑成分復(fù)雜，多為大分子有機(jī)物，與含有離子成分的溶媒配伍后可能會(huì)因鹽析作用而產(chǎn)生大量不溶性微粒，增加輸液反應(yīng)的發(fā)生率。臨床使用中藥注射劑往往忽視說(shuō)明書中推薦溶媒和相關(guān)研究結(jié)果，臨床配伍后隨著溶液pH的改變，中藥注射劑有效成分可出現(xiàn)溶解度降低而析出。有報(bào)道清開(kāi)靈pH值控制在6.8～7.5，5%葡萄糖注射劑pH控制在3.2～5.5，氯化鈉注射劑pH控制在4.5～7.0，故清開(kāi)靈注射液在0.9%氯化鈉注射液中比在5%葡萄糖注射液中微粒數(shù)明顯少，燈盞細(xì)辛注射液與葡萄糖注射液配伍會(huì)析出黑色沉淀[3]；血栓通注射液選用5%葡萄糖注射液稀釋，不溶性微粒數(shù)明顯較用0.9%氯化鈉注射液稀釋要少[4]；舒血寧注射液最好與5%的葡萄糖注射液配伍[5]。因此，為減少輸液反應(yīng)的發(fā)生，臨床對(duì)中藥注射劑溶媒的選擇需參考說(shuō)明書或研究文獻(xiàn)[6]。

滴速：輸液速度過(guò)快也是產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)的原因之一。如靜注速度過(guò)快，單位時(shí)間進(jìn)入體內(nèi)的內(nèi)毒素和微粒數(shù)量可能超過(guò)閾值，藥液刺激性也可能增大，對(duì)體質(zhì)虛弱或敏感的患者可引發(fā)輸液反應(yīng)。筆者在臨床觀察到如靜脈滴注約300 ml的液體少于30 min時(shí)間，容易引發(fā)諸如注射部位疼痛、惡心、頭昏、頭痛等不良反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，靜脈滴注中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)多在用藥后30 min以內(nèi)。因此臨床輸液時(shí)應(yīng)調(diào)整適當(dāng)?shù)牡嗡伲盟庍^(guò)程中注意觀察，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題能夠及時(shí)處理。

3.3 中藥注射劑本身的相關(guān)因素

中藥化學(xué)成分復(fù)雜：我國(guó)當(dāng)前列入國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的109種中藥注射劑中，復(fù)方制劑有50種，有的復(fù)方注射劑6味原料藥中就有4味藥屬于非藥典法定品種[7]。單味藥制成的注射劑成分也很復(fù)雜。如魚腥草注射液是由魚腥草提取純化而成，含有甲基壬酮、葵酰乙醛、葵醛、月桂醛等48種成分，其最嚴(yán)重ADR是過(guò)敏性休克導(dǎo)致急性死亡，且至今不清楚其確切的致敏原。又如清開(kāi)靈注射液中黃芩提取物黃芩苷對(duì)人體有致敏作用，水牛角提取物中蛋白質(zhì)在體內(nèi)也會(huì)激發(fā)某些敏感抗體引起過(guò)敏。以變態(tài)反應(yīng)為例，中藥注射劑本身存在的可使機(jī)體過(guò)敏的物質(zhì)很多，如動(dòng)植物蛋白、多肽等大分子物質(zhì)屬于完全抗原，能直接使人致敏；有的是一些小分子化學(xué)物質(zhì)半抗原，進(jìn)入人體后需與人體蛋白質(zhì)結(jié)合才能使人致敏，可引起機(jī)體過(guò)敏的抗原物質(zhì)稱過(guò)敏原（或變應(yīng)原），過(guò)敏原進(jìn)入體內(nèi)，可刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體或致敏淋巴細(xì)胞，使機(jī)體呈敏感狀態(tài)，若相同的過(guò)敏原再進(jìn)入體內(nèi)，即可發(fā)生超敏反應(yīng)，從而引起人體組織損傷或生理功能紊亂。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求低：中藥中提取的有效成分，其單一成分含量要求在90%以上，而對(duì)其他10%則無(wú)定量要求。以有效部位制成注射劑，要求有效物質(zhì)含量不低于總固體鏈的70%，而靜脈注射者不低于80%，對(duì)另外20%多的化學(xué)成分無(wú)定量要求。在這類注射劑中，近10%～20%的成分是未知成分，因此難以控制，易導(dǎo)致ADR發(fā)生。

另外，注射劑內(nèi)在質(zhì)量不穩(wěn)定也是導(dǎo)致療效不穩(wěn)定并影響安全性的因素，如貯存時(shí)間延長(zhǎng)，注射劑發(fā)生分解、變質(zhì)等。藥材質(zhì)量不穩(wěn)定導(dǎo)致批間差異，工藝條件不一致導(dǎo)致同品種不同廠家不良反應(yīng)差異。

3.4 中藥注射劑ADR表現(xiàn)的特點(diǎn)

品種相對(duì)集中：由表2統(tǒng)計(jì)結(jié)果可知，活血化瘀類與清熱類中藥注射劑品種數(shù)比較集中，其中，活血化瘀類所占比率為50.74%，并涉及17個(gè)品種，這與目前市場(chǎng)上該類注射劑品種繁多，且臨床使用廣泛相關(guān)[8]。另外，在實(shí)際臨床應(yīng)用之中，臨床醫(yī)生只注重中藥藥理研究作用，而不能從中藥的四氣、五味及功效結(jié)合患者的舌脈征象進(jìn)行辨證分析用藥也是ADR發(fā)生的原因。活血化瘀類藥物具有抗血栓作用，可影響凝血等功能，因此需密切注意其不良反應(yīng)，尤其是一些活動(dòng)性出血疾病，出凝血功能障礙及糜爛性胃炎有出血傾向的患者要格外慎重。由表3可知丹紅注射劑的ADR發(fā)生例數(shù)最多，這與我院近兩年開(kāi)展了丹紅注射劑上市后再評(píng)價(jià)工作有關(guān)，進(jìn)行了丹紅注射劑上市后不良反應(yīng)（不良事件）集中監(jiān)測(cè)，由藥師將住院所有使用該注射劑患者進(jìn)行集中監(jiān)測(cè)，使得該中藥注射劑所有ADR漏報(bào)率幾乎為零，監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)發(fā)生率為6.82‰，因此利用集中監(jiān)測(cè)法發(fā)現(xiàn)丹紅注射液的ADR最多且及時(shí)，相關(guān)信息最全面，可全面了解中藥注射劑上市后臨床使用的實(shí)際情況，可客觀評(píng)價(jià)出ADR發(fā)生率、發(fā)生類型、發(fā)生嚴(yán)重程度及影響因素。本項(xiàng)研究也從另一方面反映出其他中藥注射劑的ADR漏報(bào)率可能存在較多。

臨床表現(xiàn)多樣：由表3可知，排名前十的中藥注射劑占80.88%，其ADR發(fā)生部位相對(duì)集中，大部分涉及皮膚及腸膽系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐等一般不良反應(yīng)；ADR臨床表現(xiàn)多樣，可造成多器官、多系統(tǒng)的功能損害，除了常見(jiàn)的皮膚、腸膽系統(tǒng)損害，還可侵及神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等。

4 小結(jié)

通過(guò)對(duì)我院3年期間中藥注射劑不良反應(yīng)的分析，除了需加強(qiáng)中藥注射劑本身的相關(guān)因素管理外，加強(qiáng)臨床合理使用也是減少ADR發(fā)生的根本途徑。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在2009年下發(fā)了《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知》，需要中藥注射劑各生產(chǎn)企業(yè)重新報(bào)送各相關(guān)的所有研究資料，包括上市前所有研究和上市后的研究資料，從生產(chǎn)企業(yè)把好中藥注射劑質(zhì)量第一關(guān)，以減少不良反應(yīng)。另外，國(guó)家衛(wèi)醫(yī)政下發(fā)了關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用管理的通知，同時(shí)下發(fā)了《中藥注射劑臨床使用基本原則》，規(guī)范臨床使用中藥注射劑。總之，作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)切實(shí)加強(qiáng)中藥注射劑的臨床使用規(guī)范管理，同時(shí)提高對(duì)藥品不良反應(yīng)報(bào)告的認(rèn)識(shí)，重視其不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)工作。

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