肝癌切除術中局部植入5-氟尿嘧啶緩釋劑的安全性研究

湯陽陽 林新居 彭民浩 彭 濤 肖開銀

原發性肝癌(以下簡稱肝癌)是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，居腫瘤死亡原因第三位［1］，肝癌治療是以手術為主的綜合治療。由于多種原因，肝癌切除術后極易復發，有效地延遲術后復發是評價手術效果的關鍵，降低復發率和提高生存率是肝癌治療中的重要課題之一。近年來，腹腔內化療作為一種選擇性區域化療具有明顯的藥代動力學優勢和腹腔局部藥物濃度高的優點，正逐步應用于臨床，成為腹腔腫瘤研究的熱點，但在腹腔化療的應用時機以及安全性和毒副反應方面還存在著爭議。本研究觀察術中局部植入該藥對機體的毒副作用及術后并發癥的影響，評價其安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集我院2010年8月至2011年8月經組織病理學確診為肝細胞癌，并經根治性手術切除的肝癌患者200例。其中男175例，女25例，年齡23～73歲，中位年齡47.5歲。將200例患者隨機分為植入組和對照組，每組100例，兩組患者在性別、年齡、甲胎蛋白(AFP)含量、肝硬化程度、腫瘤大小、HBsAg、肝功能分級等方面，差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

所有病例均按照腫瘤根治方法進行手術切除及淋巴結清掃，術中沖洗、關腹前，檢查殘肝斷面無出血及膽漏。植入組在事先征得患者及家屬同意的情況下，于殘肝創面植入5-FU緩釋化療粒子600mg，然后用大網膜或止血紗布覆蓋。植入中應注意多點均勻播散，防止局部藥物過量，對于肝斷面裸露的重要血管需慎重植入，避免血管破裂［2］。

1.3 觀察指標

所有患者于術后第3、7天對血常規、肝腎及凝血功能等指標進行復查，監測術后腹腔引流量，嚴密觀察術后2～4w內是否出現腹腔內出血、膽漏、切口感染、局部疼痛、惡心嘔吐、腹膜炎及肺炎等并發癥。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0軟件統計，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者術后血常規、肝腎功能及凝血功能比較

兩組患者術后第3、7天對血常規、肝腎功能及凝血功能等指標比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組術前、術后血常規、PT及肝腎功能指標的比較(n=100，)

表1 兩組術前、術后血常規、PT及肝腎功能指標的比較(n=100，)

t P WBC(×109/L) 11.5± 4.3 12.1±4.2 -0.495 0.622 9.4±3.1 9.3±3觀察指標 術后3d 術后7d t P植入組 對照組 植入組 對照組.7 0.222 0.825 PLT(×109/L) 144.3±75.1 133.6±61.5 0.719 0.474 220.0±96.1 211.1±76.5 0.294 0.770 PT(sec) 14.7± 2.7 14.8±2.7 -0.044 0.965 13.4±1.9 14.6±2.7 -1.706 0.095 TB(μmol/L) 30.1±15.3 24.5±19.7 1.190 0.238 19.1±15.1 17.3±16.5 0.565 0.573 Alb(g/L) 32.2±4.2 32.3±3.6 -0.096 0.924 34.4±3.2 32.4±3.8 0.014 0.989 ALT(U/L) 269.0±201.1 232.1±170.5 0.916 0.362 84.7±52.8 87.8±64.1 -0.260 0.795 BUN(mmol/L) 73.1±12.8 61.7±16.2 0.759 0.457 61.8± 8.4 64.0±14.6 -0.069 0.946 Cr(umol/L) 4.4±1.5 3.9±1.6 1.743 0.098 4.1±1.7 4.2±1.1 -0.413 0.685

2.2 兩組患者術后并發癥發生率、腹腔引流量及住院日情況比較

密切觀察術后并發癥，并給予積極處理，比較兩組患者術后出現腹腔內出血、膽漏、惡心嘔吐、肺炎、切口感染、腹膜炎、肝功能衰竭等并發癥發生率及住院日情況，差異均無統計學意義(P＞0.05)，植入組術后胸腔積液、局部疼痛發生率及腹腔引流量均明顯高于對照組，差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者術后并發癥發生率、腹腔引流量及住院日比較(%)

3 討論

近年來，以手術切除為主的肝癌綜合治療方案取得了較大的進展，但術后轉移復發率較高仍是當前的重要問題，劉允怡等［3］認為肝癌術后1年內再次發現腫瘤的機會約為40%。肝癌術后復發通常被認為是由于術前存在未被影像學檢查發現的微小癌灶，或是在手術操作中引起腫瘤播散的緣故。腫瘤因術中負荷減小及手術打擊、患者自身免疫功能低下等原因，隱匿殘留的癌細胞迅速(24h內)進入增殖狀態，細胞增殖比率較高，而術后恢復期內，一般不主張早期全身使用化療藥物或灌注化療，這可能是導致術后復發和轉移的原因之一。研究表明，肝癌病灶切除后7d內，殘留癌細胞對腹腔內化療最敏感，幾乎所有細胞均可進入5-FU敏感的時相(G1、S期)，因此術中化療是肝癌化療的最佳時機［4］。5-FU是代謝性抗腫瘤藥物，其對增殖期細胞有明顯殺滅作用，可延緩S、G1細胞的進程(殺滅S期細胞，同時又可阻滯G1細胞向S期移行)。研究表明在肝癌切除術后殘肝斷面植入5-FU緩釋劑，能明顯降低AFP、間質金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平，有效抑制殘肝發生肝內轉移［5］。

5-FU緩釋劑植人手術剝離創面既能保證藥物的局部高濃度，又能延長其作用時間。劉華頂等［6］研究表明5-FU緩釋劑術后2h即在外周血形成有效濃度，Tmax=72h，并可持續20d。本研究結果表明，術后第3、7天植入組和對照組白細胞、血小板、總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間、肌酐、尿素氮等比較均無顯著性差異(P＞0.05)，說明肝癌切除術中植入5-FU緩釋劑對術后肝、腎、骨髓、血液等器官的生理功能影響不明顯，與國外研究結果相似［7］。在術后并發癥方面，植入組胸腔積液、局部疼痛發生率及腹腔引流量明顯高于對照組(P＜0.05)，可能與5-FU緩釋劑作為一種異物引起局部炎癥反應和化療藥物局部濃縮聚集對膈肌、腹膜產生化學性刺激，導致反應性胸腔積液和腹腔滲出增多有關。在腹腔內出血、肝切緣膽漏、切口感染、惡心嘔吐、腹膜炎、肺炎和肝功能衰竭等發生率方面，兩組間比較均無顯著差異。綜上所述，我們認為5-FU緩釋劑術中植入可能出現疼痛、炎癥滲出等局部并發癥，疼痛程度一般可耐受或經對癥處理后癥狀減輕，胸腔積液大多不需要處理或僅給予胸穿抽液，腹腔引流液增多則適當延長腹腔引流時間即可，植入本身并不增加內出血、膽漏、肺炎和肝功能衰竭等嚴重并發癥的風險，也不延長住院時間和影響愈后。但對存在重度肝硬化、肝斷面裸露重要大血管及膽管、腹腔內嚴重粘連或切除肝體積較大、化療藥物植入可能影響殘肝功能代償的患者，應謹慎植入5-FU緩釋劑。本研究雖然對術后7d的安全性指標進行了檢測，但由于5-FU緩釋劑半衰期較長，其中長期毒副反應有待進一步研究證實。

總之，肝癌切除術中植入5-氟尿嘧啶緩釋劑，具有緩釋和靶點的雙重特性，是一種理想的局部化療制劑。只要術前充分評估，術中操作得當，術后給予密切觀察病情并給予積極處理，不會增加肝癌術后嚴重并發癥的發生率，且使用方便，具有較好的安全性。

［1］ Piotr S，Janusz C，Alicja WD.et al.Present and future possibilities for early dia-gnosis of hepatocellular carcinoma［J］.World J Gastroenterrology，2010，16(4)∶418-424.

［2］ 陳向紅，許健健，喻 平，等.緩釋5-氟尿嘧啶局部植入給藥和常規給藥治療小鼠氟肝癌的療效比較［J］.疾病控制雜志，2006.10(2)∶168-170.

［3］ 劉允怡.肝癌治療新進展［J］.臨床外科雜志，2007，1(15)∶2-7.

［4］ Sethna KS，Sugarbaker PH.New Prospects for the control of peritonealsurface dissemination of gastric cancer using perioperative in traperitoneal chemotherapy［J］.Cancer Therapy，2004，2(A)∶79-84.

［5］ 謝 斌，吳 剛，唐 春，等.肝癌切除術后殘肝斷面5-FU緩釋劑植入對肝癌肝內轉移復發的影響［J］.肝膽外科雜志，2007，15(6)∶421-423.

［6］ 劉華頂，王世亮，武四化，等.緩釋5-氟尿嘧啶緩釋劑在大腸癌患者的藥動學研究［J］.中國新藥雜志，2005，14(10)∶1199-1201.

［7］ Blanco E，Weinberg BD，Stowe NT.et a1.Local release of dexamethasone from polymer millirods effectively prevents fibrosis after radiofrequencyablation［J］.Biomed Mater Res A，2006.76(1)∶174-182.