貧血對晚期非小細胞肺癌患者治療療效及生存預后的影響

趙文華 宋向群 于起濤 曾愛屏 何劍波 王惠臨 寧瑞玲 周韶璋

貧血是肺癌患者常見的并發癥，發生率約50%～77%［1，2］。貧血將降低抗腫瘤治療的效果，對無病生存率和總體生存率也顯著下降［3，4］，并可增加19%的死亡風險［5］。貧血可以是腫瘤本身引起，也可以是治療過程發生的并發癥。本研究回顧性分析肺癌患者治療前、后血紅蛋白水平與臨床治療的關系，以明確初治前血紅蛋白水平對預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧2005年1月至2007年1月在廣西腫瘤醫院化療科收治的Ⅲ、Ⅳ期無法手術的非小細胞肺癌患者280例，所有患者均有細胞學或病理學確診并可隨訪。采集患者如下數據:住院號、性別、初治時的年齡、病理類型、臨床分期、初治前的血紅蛋白水平以及每次治療后血紅蛋白的最低值等，根據臨床及病理資料對每個患者進行臨床分期。

1.2 隨訪

280例患者均采用電話隨訪及書信隨訪的形式，無失訪。生存期由化療之日起至死亡或至2009年3月1日止，生存時間以月表示。

1.3 研究方法

本研究的貧血診斷采用 NCCN標準，將 Hb＜110g/L定義為貧血，Hb100～110g/L視為輕度貧血，80～100g/L為中度貧血，＜80g/L為重度貧血。采用日本Sysmex公司生產的XT-1800i全自動血液分析儀測定患者的血紅蛋白水平。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0統計軟件包進行數據處理。用χ2檢驗分析兩個總體率或構成比之間有無差異。生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗;多因素分析采用Cox逐步回歸模型。P＜0.05為差異具統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床特征

根據初治前患者血紅蛋白水平，按照貧血診斷標準，將280例無法手術的Ⅲ、Ⅳ期非小細胞肺癌患者分為貧血組和無貧血組。82例患者初治前即伴有貧血，198例患者不伴有貧血。貧血組中位年齡56歲(23～76歲)，無貧血組中位年齡55歲(21～79歲)。按病理類型分為鱗癌105例(37.50%)、腺癌105例(37.50%)、腺鱗癌42例(15.00%)、未分化癌28例(10.00%)。按UICC肺癌的臨床分期標準，ⅢA期43例(15.36%)、ⅢB期 87例(31.07%)、Ⅳ期 150例(53.57%)。280例患者均接受含鉑方案化療。兩組患者的中位年齡、性別、病理類型和臨床分期的構成比等差異均無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 貧血的分布情況

初治前，280例中貧血82例(29.29%)，其中輕度貧血60例(73.17%)，中度18例(21.95%)，重度4例(4.88%)。化療1個周期后貧血發生率為59.64%，2個周期后為 75.73%，3個周期后為82.09%，4個周期后為84.15%，差異有統計學意義(P=0.018)，通過χ2檢驗顯示首次診斷時男女性別間的貧血構成比，差異無統計學意義(P=0.322)。但隨著化療周期數的增加，男女患者間貧血的發生率均逐漸升高，在接受4個周期化療的患者中，女性患者的貧血發生率為74.45%，男性則為89.29%，男性高于女性，差異有統計學意義(P=0.037)。

2.3 貧血與臨床獲益率的關系

本研究完成2周期化療者206例，其中初治前有貧血者56例，臨床獲益率(clinical benefit rate，CBR)為62.50%(35/56);無貧血者150例，其臨床獲益率為84.67%(127/150)。完成4周期化療101例，其中治療前有貧血者為29例，臨床獲益率為37.94%(11/29);無貧血者73例，臨床獲益率為61.64%(45/73)。無論是化療2個周期還是4個周期，無貧血組與貧血組的臨床獲益率差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.4 貧血與生存期的關系

本研究分別分析了貧血對不同性別、臨床分期和病理類型的患者生存的影響。280例患者的中位生存期為11.9個月，1、2年生存率分別為49.6%和16.8%。其中貧血組的中位生存期為8.8個月，1、2年生存率分別為34.1%、12.2%;無貧血組分別為14.0個月，56.0%和17.1%，差異有統計學意義(P＜0.05)。

男性貧血組的中位生存期為8.4個月，無貧血組為11.5個月，1年生存率分別為23.9%和47.7%，2年生存率分別為8.6%和14.3%;女性貧血組的中位生存期為10.3個月，無貧血組為17.3個月，1年生存率分別為40.4%和75.0%，2年生存率分別為14.9%和25.0%。男、女性貧血與無貧血組的生存期差異均有統計學意義(P＜0.05)。

ⅢA期患者中貧血組中位生存期為13.5個月，1、2年生存率分別為60.0%和10.0%;無貧血組分別為18.5個月，84.8%和33.3%，兩者差異無統計學意義(P=0.131)。在ⅢB期患者中，貧血組中位生存期 9.8個月，1、2年生存率分別為 38.5% 和7.7%;而無貧血組則分別為16.3個月，68.9%和18.7%。Ⅳ期患者貧血組中位生存期7.9個月，1、2年生存率分別為21.7%和6.5%;而無貧血組分別為11.0個月、45.1%和16.8%。不論是ⅢB期，還是Ⅳ期患者，貧血對生存期的影響均有統計學意義(P＜0.05)。

本研究中鱗癌105例，貧血組中位生存期8.7個月，1、2年生存率分別為33.3%和15.2%，無貧血組分別為13.1個月、54.2%和23.2%，兩者差異無統計學意義(P=0.095);腺癌105例，貧血組中位生存期10.1個月，1、2年生存率分別為37.9%和17.2%，無貧血組分別為16.9個月、63.1%和36.3%，兩者差異有統計學意義(P=0.005);腺鱗癌42例，貧血組中位生存期10.6個月，1、2年生存率分別為45.5%和18.2%，無貧血組分別為13.2個月、58.1%和17.2%，兩者差異無統計學意義(P=0.672);未分化癌28例，貧血組中位生存期5.0個月，1年生存率為11.1%，無貧血組中位生存期為8.5個月，1年生存率為31.6%，兩者差異有統計學意義(P=0.041)。

2.5 影響非小細胞肺癌預后因素的多因素分析

單因素分析顯示性別、年齡、臨床分期、病理類型、有無貧血和有無放療等是影響患者生存期的因素，故將這些因素建立Cox回歸模型并分析，結果顯示性別、有無貧血和臨床分期是非小細胞肺癌患者的獨立預后因素(見表1)。

表1 影響非小細胞肺癌患者生存期預后因素的多因素分析

3 討論

臨床上肺癌患者貧血的發生率僅次于婦科腫瘤［2］，其發生原因受多種因素的影響，如患者年齡、體能狀況、病理組織類型、臨床分期和治療方案的選擇等。貧血可以導致患者乏力、嗜睡和呼吸困難等癥狀的發生，直接影響患者的生活質量及預后，因此，貧血是影響腫瘤患者生存率的獨立預后因素［6，7］。

本研究結果顯示280例無法手術的Ⅲ、Ⅳ期非小細胞肺癌患者中初治前伴發貧血者82例，發生率為29.29%，且以輕度貧血為主，Hb在100～110g/dL的患者占貧血病例的73.17%。由于本組采用的化療方案均以鉑類為基礎的聯合方案，患者隨著化療周期數的增加，貧血發生率亦逐漸升高。治療前貧血的發生率為29.29%，化療1個周期后貧血發生率為59.64%，2、3、4 個周期后分別為 76.07%、82.09%、84.42%，這與顧琳萍等［8］的報道相符。由于鉑類在肺癌中廣泛應用，其骨髓抑制的毒副反應和腎毒性，使肺癌患者接受含鉑方案聯合化療的貧血發生率明顯上升。Ludwig等［2］也觀察到含鉑方案化療隨著化療周期的增多，貧血的發生率亦增加，化療1周期后貧血發生率23.5%，6周期后貧血發生率77.3%。在本研究中我們還觀察到患者化療前血紅蛋白水平低于正常者，無論是2個周期化療后還是完成4個周期化療后，其臨床獲益率均明顯低于無貧血組(P＜0.05)。在280例無法手術的Ⅲ、Ⅳ期非小細胞肺癌患者中顯示ⅢB、Ⅳ期者初治前血紅蛋白水平與肺癌生存期顯著相關，在ⅢB期患者中，貧血組中位生存期9.8個月，1、2年生存率分別為38.5% 和7.7%;而無貧血組分別為16.3個月、68.9%和18.7%(P=0.031);Ⅳ期患者貧血組中位生存期為7.9個月，1、2年生存率分別為21.7%和6.5%;而無貧血組則分別為11.0個月、45.1%和16.8%(P=0.001)。這與國內外學者的報道一致［1，6］，而ⅢA期患者無論有無貧血對生存期的影響不大(P=0.131)，這可能與ⅢA期患者的例數偏少有關。

本研究分析發現，男性和女性貧血與無貧血患者的生存期差異均有統計學意義(P=0.021，P＜0.05)，腺癌和未分化癌的患者，貧血與無貧血的生存差異有統計學意義(P=0.005;P=0.041)，而鱗癌和腺鱗癌的患者，有無貧血對其生存期的影響不大(P=0.095;P=0.672)。目前由于有關病理類型與貧血和生存期之間的關系報道較少，可能的原因為鱗癌在治療過程中易出現咯血而導致貧血，從而使治療前貧血對患者生存的影響不明顯。

通過Cox模型，我們將有無貧血、腫瘤病理類型、年齡、性別、腫瘤TNM分期對患者預后影響的5個因素作為獨立變量納入多元回歸方程。分析結果顯示在上述5個因素中，有無貧血、性別和腫瘤TNM分期是影響Ⅲ、Ⅳ期無法手術的非小細胞癌患者預后的獨立因素。Deng等［7］認為貧血是影響I期患者總生存的主要因素(P＜0.001)，而其它TNM分期、性別、腫瘤大小和淋巴結轉移等差異不大。但多項研究顯示［6，9］治療前的血紅蛋白水平是影響肺癌患者生存期的獨立預后因素之一。

有報道對肺癌患者貧血進行早期干預，如應用促紅細胞生成素，可以減少含鉑化療引起的貧血，提高化療效果，提高患者生活質量，減少輸血率［9］。但對此也有不同看法，Wright等［10］研究顯示，早期應用促紅細胞生成素，有可能引起血栓事件的發生，而降低患者的生存期。因此，關于糾正貧血與預后之間的關系還需進一步研究。

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