替吉奧聯合奧沙利鉑治療復發、轉移性大腸癌的臨床觀察

李冬云 黃昌杰 王湘萍 湛永滋 黃劍鋒 鄧 艷 李 黎

近年來國內外資料顯示，受飲食習慣和環境變化的影響，大腸癌的發病率呈逐年上升趨勢，有近一半大腸癌患者術后出現復發或轉移。此類患者因失去再手術及放療的機會，因此化療已成為常規的治療手段。探索臨床療效較好、安全性更高、更適合復發和轉移性大腸癌患者的化療方案具有積極意義。2010年12月至2011年8月，我科使用新一代的抗腫瘤藥物替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑治療復發轉移性大腸癌共48例，效果滿意，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取經組織學或細胞學證實的大腸癌患者48例，其中男性32例，女性16例，年齡32～65歲，平均43.6歲;結腸癌31例，直腸癌17例;28例曾行根治術，15例行姑息性切除或單純改道術，5例未手術;合并肝轉移20例，肺轉移12例，骨轉移3例，腹盆腔轉移8例，淋巴結轉移5例。全組均曾應用5-Fu為主的方案化療(包括輔助化療)，且距本次化療時間≥4周。所有入選病例心、肝、腎功能及血液學檢查均無明顯異常;無同時使用其它化療藥物或抗癌藥物;Karnofsky(KPS)評分≥60分;預計生存期大于3個月;所有患者均簽署治療同意書。

1.2 治療方法

口服替吉奧膠囊40～60mg/次，早、晚飯后各服用1次，d1～14;奧沙利鉑注射液130mg/m2加入5%葡萄糖注射液250ml靜脈滴注2h，d1。21d為1周期，至少治療2個周期。同時給予昂丹司瓊等鎮吐、維生素B1、B6、鈣鎂劑等輔助治療。化療過程中，每周行血常規檢查1次，當白細胞低于2.0×109/L時，予粒細胞集落刺激因子處理。囑咐患者忌食冷飲及注意保暖。

1.3 評價標準

近期客觀療效評價標準參照WHO實體瘤評價標準。完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、無效(PD)。有效率(RR)為CR+PR。毒性評價按NCI(美國國立癌癥研究所)抗癌藥物毒性反應分級標準分為Ⅰ～Ⅳ度。疾病相關癥狀改善(DRSI):腫脹改善、鎮痛劑減少、疼痛減輕按KPS評分提高情況評定:治療后較治療前增加≥40分為明顯改善，增加≥20分為改善，變化＜10分為穩定，減少≥20分為下降。

2 結果

本組共完成221個周期化療(6周期12例，5周期13例，4周期19例，2周期4例)。48例均可評價近期療效和毒副反應。

2.1 近期療效

全組患者化療后，CR 3例(6.25%)，PR 18例(37.5%)，SD 17例(35.42%)，PD 10 例(20.83%)。有效率(RR)為43.75%。臨床獲益率(CR+PR+SD)79.17%。其中結腸癌患者有效率為51.61%(16/31)，直腸癌患者為41.18%(7/17)。根治術后患者為71.43%(20/28)，姑息性切除或單純改道術后患者為53.33%(8/15)，未手術患者為20.00%(1/5)。各轉移部位的有效率如下:肝轉移35.00%(7/20)，肺轉移25.00%(3/12)，骨轉移0%(0/3)，腹盆腔轉移37.50%(3/8)，淋巴結轉移40.00%(2/5)。DRS I情況:大部分患者治療后癥狀改善，KPS評分明顯提高(由原來平均70分增至90分)。10例明顯改善，23例改善，10例穩定，5例下降。

2.2 毒副反應

主要表現為血液毒性、胃腸道反應、外周神經毒性及口腔黏膜炎等，詳見表1。血液學毒性以白細胞減少為主，其次是貧血、血小板減少;胃腸道反應以惡心、嘔吐、腹瀉為主;神經系統毒性主要是周圍神經感覺異常，主要表現為肢端感覺異常和遲鈍，遇冷加重，一般可自行恢復。其他毒副反應發生率較低。上述毒副反應均為I～Ⅲ度，經對癥處理消失或緩解。無1例因毒副反應而終止治療。

表1 替吉奧聯合奧沙利鉑治療復發、轉移性大腸癌的毒副反應情況

3 討論

大腸癌是常見的胃腸道惡性腫瘤之一，其根治術后約50%的患者發生復發或轉移，化療是復發、轉移性大腸癌主要治療手段。在治療大腸癌的常規化療方案中，5-Fu是核心藥物，但5-Fu極易被正常器官和腫瘤組織產生的二氫嘧啶脫氫酶快速降解而失活，半衰期只有10～20min，在各種組織中均勻分布，毒副反應較大，故直接影響其抗癌效應［1，2］。

替吉奧膠囊屬第二代5-Fu類抗癌藥物，是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀以1∶1.4∶1摩爾比組成的復方制劑。其活性成份替加氟是氟尿嘧啶的一種口服前體藥物，具有優良的口服生物利用度，能在活體內轉化為氟尿嘧啶而發揮抗腫瘤作用［3］。吉美嘧啶、奧替拉西鉀是生化調節劑，通過發揮對酶的抑制作用使替加氟在血液和腫瘤組織中生成的5-Fu的有效濃度保持更長的時間，并減輕5-Fu的胃腸道反應。吉美嘧啶通過抑制5-Fu代謝酶的活性抑制替加氟分解，有助于長時間維持血液和腫瘤組織中氟尿嘧啶的有效濃度。奧替拉西鉀口服給藥后在胃腸組織中有很高的分布濃度，能阻斷氟尿嘧啶的磷酸化，降低胃腸道反應的同時，對5-Fu的抗腫瘤作用無明顯影響［4］。奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥物，以DNA為靶點，由鉑原子與DNA鏈形成交聯來阻斷DNA的復制與轉錄，與5-Fu聯合應用具有協同作用［5］。奧沙利鉑的胃腸道反應、骨髓抑制均較順鉑輕，無腎毒性，抗癌譜更廣。有研究表明，奧沙利鉑聯合化療對進展與轉移性結、直腸癌療效明顯，是目前治療結、直腸癌療效最佳的藥物之一［6］。

本組以替吉奧聯合奧沙利鉑治療復發、轉移性大腸癌48例，有效率為43.75%，臨床獲益率79.17%。這與文獻報道一致［7］。其毒副反應主要表現為血液毒性、胃腸道反應、外周神經毒性及口腔黏膜炎等，但均為I～III度，可耐受，均經對癥處理后很快恢復。大部分患者治療后癥狀改善，KPS評分明顯提高。

綜上，替吉奧膠囊作為一種新藥，聯合奧沙利鉑治療復發、轉移性大腸癌是有效和安全的，患者的生存質量得以提高，在臨床應用中有一定的優越性，但其遠期生存率有待于進一步研究和觀察。

［1］ Malet-Martino M，Martino R.Clinical studies of three oral prodrugs of 5-fluorouracil(capecitabine，UFT，S-1):a review［J］.Oncologist，2002，7(4)∶288-323.

［2］ 潘啟超，胥 彬.腫瘤藥理學與化學治療學［M］.第2版.鄭州:河南醫科大學出版社，2000∶608.

［3］ Tanaka F，Fukuse T，Wada H，et al.The history，mechanism and clinical use of oral 5-fluorouracil derivative chemotherapeutic agents［J］.Curr Pharm Biotechnol，2000，1(2)∶137-164.

［4］ 孫 燕，石元凱.臨床腫瘤內科手冊［M］.第5版.北京:人民衛生出版社，2007∶846-847.

［5］ Yamada Y，Tahara M，Miya T，et al.Phase I/II study of oxali-platin with oral S-1 as fist-line therapy for patients with meta-static colorectal cancer［J］.British Journal of Cancer，2008，98∶1034-1038.

［6］ 孫淑娟，宋印利.草酸鉑聯合氟尿嘧啶、醛氫葉酸治療晚期結、直腸癌的臨床觀察［J］.腫瘤防治研究，2008，35(7)∶521-523.

［7］ 劉偉先，趙 靚，劉 晶，等.替吉奧聯合奧沙利鉑治療晚期大腸癌的療效觀察［J］.實用臨床醫藥雜志，2010，14(24)∶54-55.