烏司他丁治療急性顱腦出血臨床觀察

程家明

(深圳市寶安區(qū)西鄉(xiāng)人民醫(yī)院，廣東深圳518102)

急性顱腦出血是臨床常見急危重癥之一。急性顱腦出血由于出血機制復(fù)雜，患者傷情嚴重、并發(fā)癥多，病死率居高不下。烏司他丁是從健康男性尿中分離純化的糖蛋白，是一種廣譜的蛋白酶抑制劑，它在急性炎癥的治療中有很重要的作用［1］。在此研究烏司他丁治療急性重度顱腦外傷的療效，旨在為重型顱腦創(chuàng)傷的治療提供一條有效的途徑。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2003年1月至2010年6月在本院神經(jīng)外科住院的急性顱腦出血患者124例，均進行頭顱CT或磁共振檢查、確診。同時準確記錄出血的部位，精確測量出血量，所有患者均為首次發(fā)病或既往卒中不影響本次神經(jīng)功能缺損程度評分，排除腦疝和嚴重心、肺、肝、腎功能不全，全部病例均符合中華醫(yī)學(xué)會第四次腦血管病會議制訂的診斷標準［2］。男86例，女38例，年齡45～75 歲，平 均 (61.7 ±2.45)歲。按入院順序隨機分為治療組和對照組各62例，兩組患者臨床資料無統(tǒng)計學(xué)差異(P ＞0.05)，年齡、性別及病情具有可比性。

1.2 方法 對照組進行常規(guī)治療，治療組在常規(guī)的基礎(chǔ)上，給予靜脈滴注烏司他丁50 000 U/kg，1 次/d，共用14 d。動態(tài)觀察兩組患者白細胞介素10和白細胞介素18炎癥指標變化情況。

1.3 白細胞介素10和白細胞介素18的檢測 靜脈空腹取血后，－4℃低溫離心機(3000 r/min)分離血清。采用ELISA法測定，試劑盒購于美國ADL公司，嚴格按說明書操作，依據(jù)標準品繪標準曲線，再計算待測樣品中細胞因子含量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0 for Windows軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，兩組數(shù)據(jù)比較均采用t檢驗，以P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者治療后白細胞介素10和白細胞介素18的炎癥指標均有下降，治療組更為顯著，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。兩組患者治療后的腦水腫指標均有改善，治療組更為顯著(表2)。

3 討論

急性顱腦出血后腦組織受到壓迫，使患者缺血、缺氧、腦組織壞死和腦組織炎性反應(yīng)，而顱內(nèi)炎性反應(yīng)是導(dǎo)致繼發(fā)性顱腦損傷的主要原因。炎性反應(yīng)導(dǎo)致了創(chuàng)傷后的腦水腫、腦血流紊亂、血腦屏障通透性改變、神經(jīng)元死亡及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的再生，炎性細胞因子在腦外傷后炎性反應(yīng)中起重要作用。

白細胞介素10是具有多向性生物學(xué)活性的強免疫抑制因子，能改變機體的免疫應(yīng)答，并介導(dǎo)Th1和Th2兩類細胞之間的相互調(diào)節(jié)。白細胞介素18是新近發(fā)現(xiàn)的一種典型的Th1類細胞因子，具有強大的誘生干擾素γ的能力，在免疫調(diào)節(jié)以及多種免疫相關(guān)性疾病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸中都起著重要作用。本研究顯示，急性顱腦出血患者血清白細胞介素10和白細胞介素18水平均有增高，急性顱腦出血患者在24 h內(nèi)迅速升高，并迅速達到高峰。主要是由于急性顱腦出血患者腦水腫，腦組織缺血缺氧，甚至壞死，隨著創(chuàng)傷嚴重程度的增加，其早期炎性細胞因子水平持續(xù)升高，引起全身廣泛的炎性免疫反應(yīng)，破壞血腦屏障及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腦組織不僅產(chǎn)生了大量刺激免疫系統(tǒng)的抗原，而且有大量炎性細胞浸潤和激活，引起強烈的免疫應(yīng)答過程，致使單核-巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞等被激活［3］，從而產(chǎn)生大量的白細胞介素10和白細胞介素18。神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)白細胞介素10和白細胞介素18等細胞因子的主要來源。白細胞介素10和白細胞介素18的大量生成，進一步加劇顱腦損害的發(fā)生。

表1 治療組和對照組患者的血清白細胞介素10和白細胞介素18水平 (ng/L)

表2 治療組和對照組患者的腦水腫情況對比(±s，kPa)

表2 治療組和對照組患者的腦水腫情況對比(±s，kPa)

治療組62 7.89 ±0.93 3.12 ±0.86 3.49 ＜0.05對照組 62 8.42 ±0.86 6.42 ±0.56 1.46 ＞0.05 t 0.39 2.41 P ＞0.05 ＜0.05

烏司他丁是從男性新鮮尿中分離純化出來的一種酸性糖蛋白，它屬自然界廣泛存在的廣譜高效的蛋白酶抑制劑，不僅抑制胰蛋白酶、磷脂酶A2、透明質(zhì)酸酶、彈性蛋白酶等多種水解酶的活性，而且抑制粒細胞彈性蛋白酶的活性和纖維連接蛋白的分解，同時具有穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶及炎性介質(zhì)的釋放等作用［4，5］。本研究顯示，急性顱腦出血患者經(jīng)過烏司他丁治療后，血清白細胞介素10和白細胞介素18水平均有顯著性下降，急性顱腦出血患者腦水腫有顯著性改善，這是因為烏司他丁不僅可以有效抑制促炎細胞因子血清白細胞介素10和白細胞介素18的釋放，從而起到調(diào)節(jié)促炎因子和抗炎因子間的平衡的作用，可以下調(diào)體外循環(huán)期間的急性期反應(yīng)，有效降低由體外循環(huán)引發(fā)的全身炎性反應(yīng)。烏司他丁在體外循環(huán)中調(diào)節(jié)炎性細胞因子釋放的作用可能與其抑制體內(nèi)廣泛分布的絲氨酸蛋白酶活性、抑制血細胞激活和白細胞跨內(nèi)皮遷移、減少炎性細胞浸潤及組織毒性物質(zhì)釋放等作用有關(guān)。烏司他丁能抑制多種酶的活性，抑制氧自由基的產(chǎn)生及黏附分子的表達，對溶酶體膜有穩(wěn)定作用，因而能抑制炎性介質(zhì)釋放。因此烏司他丁具有抑制炎性介質(zhì)的釋放，減少中性粒細胞向損傷的腦組織聚集，并抑制彈性蛋白酶對腦血管內(nèi)皮細胞的細胞間結(jié)締組織的破壞，從而降低腦血管通透性和炎性反應(yīng)，抑制腦組織損傷，改善腦功能［6］。

綜上所述，烏司他丁對急性顱腦出血有明顯的治療作用，能抑制多種蛋白水解酶活性，抑制炎性介質(zhì)的釋放，改善顱腦的缺血/再灌注損傷，減輕顱腦組織的充血水腫程度，保護顱腦組織功能，值得在臨床推廣應(yīng)用。

［1］姜曉芬，池勝英，金烈烈，等.烏司他丁對體外循環(huán)中內(nèi)皮細胞的保護作用［J］.中國體外循環(huán)雜志，2004，2(4):81-83.

［2］中華醫(yī)學(xué)會全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議編委會.各類腦血管疾病診斷要點［J］.中華神經(jīng)科學(xué)雜志，1996，29(6):379.

［3］Stover JF，Schoning B，Sakowitz OW，et al.Effects of tacrolimus on hemispheric water content and cerebrospinal fluid levels of glutamate，hypoxanthine，interleukin-6，and tumor necrosis actoralpha following controlled cortical impact injury in rats［J］.J Neurosurg，2001，94(5):782-787.

［4］張銀清，陳漢民，廖圣芳，等.烏司他丁在重型顱腦損傷中的應(yīng)用價值研究［J］.臨床軍醫(yī)雜志，2005，33(6):697-698.

［5］張磊，張武臣，王勇強.烏司他丁對多臟器功能障礙綜合征患者的臟器保護作用［J］.山東醫(yī)藥，2010，50(2l):94-95.

［6］Umeadi C，Kandeel F，Abdullah IH.Ulinastatin is a novel protease inhibitor and neutral protease activator［J］.Transplant Proc，2008，40(5):387-389.