藥品不良反應364例分析

邱財榮，馬黎軍，唐 瑩，許昌泰

(1.解放軍第三醫院藥劑科，陜西寶雞721004;2.第四軍醫大學人體解剖學教研室，神經解剖學雜志編輯部，西安710032)

藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)是在按規定劑量正常應用藥品的過程中產生的有害而非所期望的、與藥品應用有因果關系的反應。隨著ADR監測制度在我國不斷深入實施，ADR給人類健康和生命帶來的危害正日益受到普遍重視［1-3］。為全面了解ADR的發生情況和探討ADR發生的易感因素，目前各醫院都將ADR的監測納入臨床藥學日常工作范疇。對ADR報告進行回顧性分析，以掌握ADR發生的特點，并不斷完善和推廣ADR監測工作，從而促進臨床合理用藥，降低ADR的發生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集解放軍第三醫院2008年1月至2010年12月填寫完整且符合ADR報告表要求的364例患者，男218例，女146例，年齡13～88歲，同時排除填寫不完整或填寫有誤的病例。

1.2 方法 把收集的ADR報告患者所填項目中的主要項目進行整理、歸類，即一般情況(性別、年齡)、給藥途徑、發生ADR藥物類別、臨床表現類型等，最后將這些信息進行統計分析。

2 結果

2.1 ADR相關藥物 根據2010年版臨床用藥須知的分類方法，將所收集的364例ADR相關的藥物進行統計分類，其中用抗菌類藥物發生最多為196例(53.8%)，其后依次是中藥制劑 40例(11.0%)，抗腫瘤藥30例(8.2%)，循環系統藥26例(7.1%)，解熱鎮痛藥20例(5.5%)，消化系統藥18例(4.9%)，免疫功能藥10例(2.7%)，生物制品12 例(3.3%)，泌尿系統藥8 例(2.2%)，抗變態反應藥 8 例(2.2%)，激素類藥6例(1.6%)。抗感染藥物中又以喹諾酮類最多，為70 例(35.7%)，其次是頭孢菌素類 56例(28.6%)，青霉素類 32例(16.3%)，大環內酯類14例(7.1%)，氨基糖苷類12例(6.1%)，抗病毒類6例(3.1%)和抗真菌類6 例(3.1%)。

2.2 ADR涉及器官/系統分布及臨床表現 藥物所致的器官/系統損害主要表現在皮膚及附件(表1)。

表1 ADR涉及器官/系統分布及臨床表現

2.3 ADR與給藥途徑 靜脈滴注給藥是引發ADR的主要給藥途徑，其他給藥途徑無明顯差別。靜脈滴注282 例(77.5%)，靜脈注射14 例(3.8%)，肌內注射20 例(5.5%)，口服給藥32 例(8.8%)，外用給藥16 例(4.4%)。

2.4 ADR與患者性別和年齡 該研究中收集的364例ADR報告患者中，男 218例(59.9%)，女146例(40.1%)。患者年齡分布為≤20歲26例(7.1%)，21～30歲 60 例(16.5%)，31～40 歲 46 例(12.6%)，41～50歲50例(13.7%)，51～60 歲 64 例(17.6%)和≥60歲118例(32.4%)。年齡越大發生ADR的概率越高。

3 討論

ADR的發生機制相當復雜，一般分為A型和B型［4-6］。A型ADR又稱為劑量相關的不良反應，一是，源自某種藥物的主要藥理學特性的反應，即來自藥物治療作用的過度放大;二是，源自某種藥物次要藥理學特性，也就是藥物治療作用以外的反應。B型ADR也稱為特異體質型ADR，一般認為它的發生與用藥劑量大小無直接關系。

3.1 合理應用抗菌類藥物 該研究中中抗菌藥物所引起的ADR 196例(53.8%)，占各類藥品的首位，這與目前大量使用抗菌類藥物密切相關。在應用抗菌類藥物中，普遍存在的是無明確的用藥指征，多為預防用藥和聯合用藥，且用藥劑量過大和療程過長等，從而造成抗菌類藥物濫用，引起細菌的耐藥性。細菌的耐藥性又稱多藥耐藥性(multiple drug resistance，MDR)，它的產生是因為細菌受抗生素的刺激后，新陳代謝的酶系統逐漸適應起來從而能對付抗生素，這主要與內酰胺酶的變異有關［6-8］。不合理應用抗菌藥物是產生MDR的最重要因素，這已為越來越多的業內人士所重視。在抗菌類藥物所致的ADR中，以喹諾酮類抗生素最多，達到70例(35.7%)，這與喹諾酮類抗菌藥的抗菌譜廣，用藥前無需行皮內試驗，以及使用方便，臨床上應用廣泛有關。據報道，喹諾酮類藥品嚴重不良反應病例報告數量位列各類抗菌藥的第3位，僅次于頭孢菌素類和青霉素類。喹諾酮類藥品因有相似的化學結構、理化性質和藥理作用，因此不良反應/事件也表現出許多共同之處。嚴重病例的不良反應表現按累及的器官-系統分類，以全身性損害、神經和精神系統損害、皮膚及其附件損害為主，此外，消化系統、泌尿系統、呼吸系統的不良反應/事件也相對較多［7-9］。因此，合理應用抗生素是防止ADR和MDR發生的重要環節。

3.2 皮膚及附件損害 ADR主要臨床表現為皮膚及附件損害。該研究中報道的ADR，皮疹、藥疹、瘙癢、紅腫為主的皮膚及附件損害與國內其他報道基本一致［1-3］。這類ADR表現一般比較輕，嚴重的皮膚損害僅占少數，主要表現包括剝脫性皮炎、多形性紅斑、大皰性皮疹、光敏性皮炎等。研究表明，不同喹諾酮類藥品的皮膚及其附件損害構成比不同，其中以司帕沙星最為嚴重。在司帕沙星的嚴重病例中，皮膚及其附件損害構成比可高達50%，光敏反應、剝脫性皮炎、皮疹和瘙癢等是常見的表現;其他喹諾酮類的ADR在7%～23%。最嚴重的ADR是過敏性休克、肝腎功能損害，一般經積極搶救后患者均可恢復正常。

3.3 重視中藥制劑的ADR 該項研究中，由中藥制劑引發的ADR占有相當的構成比，共40例(11%)。中藥制劑口服時起效緩慢，患者在長期服用過程中可對機體造成一定的損害，如龍膽瀉肝丸的積蓄性中毒可引起馬兜鈴酸腎病，可發生不可逆轉的腎衰竭，從而危及生命［3，4］。一些中藥注射劑引起的ADR也較多，由于成分復雜，對有效成分的藥理、毒理和療效等方面的機制至今尚不清楚，同時由于注射劑的制作工藝相對繁雜，中藥成品在一定程度上存在微粒和純度不高，大分子物質較多(如蛋白質、多糖、多肽等)，這些大分子進入人體后可引起某些變態反應［2，6-8］。現有的科學技術條件要有效控制質量還難以做到，因此中藥注射劑使用時極易發生ADR。生產中藥注射劑企業加大科技投入，提高藥品制備過程中的純度是減少ADR發生的重要途徑。

3.4 合理靜脈給藥 靜脈給藥是發生ADR的主要原因。該研究報告的364例ADR中，以靜脈注射方式給藥的有282例(78.2%)，雖然這與收集的病例以住院患者為主有關外，多數藥物以靜脈給藥密切相關。靜脈給藥方式將藥物直接注入血液，當大量藥物和液體進入血液循環時，血容量迅速增加，循環處于超負荷狀態，可以導致患者心率加快、心慌、呼吸困難，甚至煩躁不安，有時還可引起靜脈炎和局部水腫。靜脈注射藥液的pH值、滲透壓、微粒和內毒素等均可能是引發 ADR 的外源性因素［1，2，9-11］。在發達國家，靜脈給藥控制十分嚴格，患者的用藥主要是口服給藥，僅在急救或口服無效或困難的情況下才靜脈給藥。此外，靜脈給藥還必須操作正確，嚴格避免由于藥物配伍不當、濃度過高，或配制液體放置時間過長和輸入速度過快等引發的ADR。

3.5 老年患者慎重給藥 在該項研究的364例ADR患者中，50歲以上患者將近一半，為182例(49.5%)，并且有隨著年齡增加發生概率增高趨勢。老年ADR發生率較高和多種因素有關。隨著年齡的增長，肝腎功能逐漸減退，出現腎小球濾過率和腎小管分泌能力降低、腎血流量明顯減少而影響體內藥物的排泄;以及肝血流量降低、肝藥酶活性減弱而致解毒功能降低。由于組織器官功能減退，靶器官對部分藥物敏感性增高，同時還由于老年因疾病原因用藥多和營養欠佳等，這些因素均可能誘發ADR發生。因此，老年的用藥應嚴格考慮其合理性，密切觀察病理生理變化，并依據藥代動力學特點選擇藥品，嚴格控制輸液速度和藥物濃度，以減少或防止ADR 發生［10-12］。

要嚴格掌握抗菌類藥物的適應證和合理應用，中藥注射劑要進行質量監督和管理，同時要關注老年用藥。臨床用藥務必嚴格掌握用藥指征，才能做到安全、有效、合理用藥，才能降低ADR的發生率。藥物的應用既要治愈疾病，又要防止潛在ADR的發生是臨床治療的目標。要達到這一目標的關鍵在于嚴格控制藥物適應證，做好臨床用藥監測，及早預防，這樣才能為藥物治療方案提供安全和有效的保障［9-11］。ADR監測中心應加強知識宣傳，提高監測人員綜合素質，發揮臨床藥師的作用，進一步完善ADR監測制度，降低ADR漏報率。同時還要及時向臨床及患者提供相關ADR信息，最大限度地避免或減少 ADR 的發生［1-3］。

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