異甘草酸鎂注射液防治化療藥物所致急性肝損傷的臨床觀察

張學苗，趙 欣，任秀華（山東德州市中醫院腫瘤內科，德州市 253013）

藥物性肝損傷是常見的藥品不良反應，發生率為3%～9%[1]，引起藥物性肝損傷的前3位藥物依次為中草藥、抗腫瘤藥、抗細菌藥[2]，因此抗腫瘤藥導致的急性肝損傷是腫瘤科當前面臨的重要問題之一。臨床上常用的保肝方式為在肝功能損傷后給予對癥保肝治療，常因此導致患者延遲化療時間，影響抗腫瘤治療效果。我科對于前次化療后出現藥物性肝損傷的惡性腫瘤患者，在進行第2周期化療的同時，應用異甘草酸鎂注射液預防性保肝治療進行了臨床觀察，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2008年10月－2010年10月我院收治的惡性腫瘤患者，第1周期化療后診斷急性藥物性肝損傷Ⅱ°（世界衛生組織（WHO）抗腫瘤藥常見毒副反應分級標準），經保肝治療后恢復正常者。共94例，其中男性46例，女性48例；最大年齡71歲，最小年齡28歲，平均年齡51.4歲。所有病例均符合我國急性藥物性肝損傷診治共識意見[3]中急性藥物性肝損傷診斷標準。常用化療藥有順鉑、表阿霉素、氟尿嘧啶、吉西他濱等，均采用多藥聯合化療方式?；熎陂g常規靜脈給予甲氧氯普胺、奧美拉唑及西咪替丁注射液，骨髓抑制＞Ⅲ°給予重組人粒細胞集落刺激因子注射液、白細胞介素-11（IL-11）支持治療。2組患者各47例，在年齡、性別、肝功能等臨床特征方面均具有可比性。

1.2 治療方法

治療組在第2周期化療同時將異甘草酸鎂注射液150 mg加入5%～10%葡萄糖注射液250 mL中靜滴，1次/d，在患者血清天門冬酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）恢復正常后逐漸減量至50 mg·d－1；對照組給予還原型谷胱甘肽注射液1.2 g，加入5%～10%葡萄糖注射液250 mL中靜滴，1次/d。2組均治療2周。

1.3 觀察指標

觀察2組治療后肝功能指標AST、ALT、總膽紅素（TBIL）變化情況；治療前、后檢測血常規、腎功能、電解質及心電圖等，同時記錄藥品不良反應。

1.4 療效評定標準

按“肝功能異常患者調整抗癌藥物劑量原則”[4]及WHO抗腫瘤藥物常見毒副反應分級標準，肝損傷＜Ⅱ°者（AST＜92.5 U·L－1（2.5N），ALT＜115.0 U·L－1（2.5N），TBIL＜52.5 μmol·L－1（2.5N，N為我院化驗室正常參考值上限）為有效。

1.5 統計學方法

采用Excel 2003建立數據庫，所有數據錄入電腦；采用SPSS11.5軟件包，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義，P＜0.01表示差異極有統計學意義。

2 結果

2.1 治療后的有效率

治療后，2組有效率差異極有統計學意義（P＜0.01），見表1。

表1 2組治療后有效率比較（n）Tab 1 Comparison of effective rate between two groups after treatment（n）

2.2 肝功能指標變化

治療組與對照組均存在不同程度的肝損傷，治療后2組間AST差異無統計學意義（P＞0.05）、ALT差異有統計學意義（P＜0.05），治療前、后組內以及治療后2組間TBIL均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 2組治療前、后肝功能指標比較（±s）Tab 2 Comparison of hepatic parameters between two groups before and after treatmen（t±s ）

表2 2組治療前、后肝功能指標比較（±s）Tab 2 Comparison of hepatic parameters between two groups before and after treatmen（t±s ）

與對照組治療后比較：＊P＜0.05vs.control group after treatment：＊P＜0.05

TBIL/μmol·L 22.3±5.7 21.9±7.4 23.8±6.3 22.4±6.9組別治療組對照組治療前治療后治療前治療后AST/U·L 25.4±10.1 38.6±22.5 24.8±7.6 42.2±20.4 ALT/U·L 16.2±6.8 20.8±9.4＊16.5±6.9 35.4±7.1

2.3 不良反應

治療期間，所有94例患者均未出現不良反應；治療后，復查血常規提示無Ⅲ°骨髓抑制，心電圖同前無明顯變化，腎功能及電解質均正常。

3 討論

藥物性肝病是指在使用某種或幾種藥物后，由藥物本身或其代謝產物而引起的肝臟損害，可表現為目前所知的任何類型急性或慢性肝臟疾病，但以急性肝損傷最常見，約占報告病例數的90%以上，少數患者可發生威脅生命的暴發性或重癥肝功能衰竭，是藥物肝毒性臨床監測和防治的重點[5]。急性藥物性肝損傷通常分為3型：（l）肝細胞損傷型：ALT＞2倍正常上限或R≥5（R＝ALT為正常上限的倍數/堿性磷酸酶（ALP）為正常上限的倍數）；（2）膽汁淤積型：ALP＞2倍正常上限或R≤2；（3）混合型：ALT和ALP均＞2倍正常上限或R介于2～5之間。吳曉寧等[6]統計我國2003－2007年抗腫瘤藥導致肝損傷的比例為5.11%。研究表明，抗腫瘤藥引起的肝損傷主要是由于藥物及其代謝產物引起的損傷，其機制包括：藥物經代謝產生親電子產物及超氧化離子，通過共價結合及促使脂質過氧化，損傷肝細胞膜和肝線粒體，微粒體膜引起細胞損傷[7]，以及藥物代謝產物引起的肝細胞損傷等。

目前，復方甘草酸制劑是臨床使用較為廣泛的保肝藥物，由于前3代甘草酸制劑在使用過程中出現低鉀血癥、水鈉潴留和高血壓等不良反應較為明顯，臨床應用上有一定的局限性。異甘草酸鎂作為甘草酸第4代制劑，是單一的18-α異構體甘草酸，靜脈注射后作用迅速，清除半衰期為（23.95±4.72）h[8]，具有親脂性好、抗炎活性強、肝臟靶向性高、不良反應少等優點，同時還具有腎上腺素皮質激素樣作用。動物實驗及臨床前藥效、藥理和毒理研究表明，異甘草酸鎂對血清ALT、AST的升高具有明顯降低作用，具有較強的抗炎、保護肝細胞及改善肝功能作用，是一種療效優于其天然異構體、毒性小、安全性大的高純度藥[9]。體外研究發現，異甘草酸鎂在一定藥物濃度范圍內對肝細胞具有明顯的促進增殖作用[10]。在異甘草酸鎂的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中，治療者均未出現假性醛固酮癥和血壓升高等不良反應，說明異甘草酸鎂較以往的甘草酸制劑有更好的療效和安全性[11]。

臨床常規保肝治療多數是在藥物性肝損傷發生之后，楊全良等[12]觀察了甘草酸二銨注射液治療化療所致藥物性肝損害的效果，結果治療后5 d，甘草酸二銨組有效率55.56%，甘草酸單銨組30.23%（P＜0.05）；治療后10 d，甘草酸二銨組有效率88.89%，甘草酸單銨組55.81%（P＜0.01）。紀英等[13]應用甘利欣聯合門冬氨酸鉀鎂及單用甘利欣對128例抗腫瘤藥物性肝損害患者進行隨機對照治療，1～3周后結果顯示，治療組顯效率65.8%，總有效率96.1%。張璽煒等[14]將因化療引起肝功能損害的76例惡性腫瘤患者隨機分為治療組與對照組，分別靜脈滴注復方甘草酸苷注射液、還原型谷胱甘肽注射液，治療1、3周后，復方甘草酸苷治療組ALT、AST、γ-谷氨酰轉移酶（γ-GT）的下降幅度均明顯大于對照組（P＜0.05）。而在腫瘤化療同時給予保肝藥物治療臨床報道較少，王曉紅等[15]在對190例肺癌化療的同時給予甘草酸二銨注射液治療，2周后，同期對照結果顯示預防性保肝治療使得肝損傷率明顯降低，中、重度肝損傷率也有明顯差異。

本組臨床資料中，94例Ⅱ°肝損傷患者，經常規保肝治療至肝功能各項指標恢復正常后，在第2周期化療的同時，分別使用異甘草酸鎂注射液、還原型谷胱甘肽注射液進行預防性保肝治療，2周后復查相關指標，結果治療后治療組與對照組的有效率分別為80.9%、55.3%（P＜0.01），ALT分別為（20.8±9.4）、（35.4±7.1）U·L－1（P＜0.05），表明了異甘草酸鎂注射液對于化療藥物所致急性肝損傷更具良好的防治作用。

本組研究結果顯示，異甘草酸鎂注射液預防化療藥所致急性肝損傷具有較好的臨床療效，確保了大多數患者化療療程的完整性，同時不至于因為嚴重肝損傷導致化療藥物減量而影響療效，在一定程度上還為患者節省了醫療費用。另外，我們也考慮到，在化療同時給予預防性保肝治療，是否會對化療藥物的遠期療效產生影響，目前尚且未見明確報道，有待臨床進一步探討。

[1] Kaplowitz N.Drug-induced liver disorders：implications for drug development and regulation[J].Drug Saf，2001，24（7）：483.

[2] 陸瑋婷，李 軍，歐 寧，等.276例藥物性肝損傷的病因和臨床表現分析[J].中華肝臟病雜志，2006，14（11）：832.

[3] 中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組.急性藥物性肝損傷診治建議（草案）[J].中華消化雜志，2007，27（11）：765.

[4] 王華慶.惡性腫瘤化療方案規范[M].沈陽：遼寧科學技術出版社，2002：34.

[5] 許建明，任曉非.急性藥物性肝損傷臨床監測及其存在的問題[J].繼續醫學教育，2006，20（3）：78.

[6] 吳曉寧，尤 紅，賈繼東.2003－2007年國內藥物性肝損傷臨床特點文獻綜合分析[J].肝臟，2008，13（6）：464.

[7] 崔憲珍，劉都戶.還原型谷胱甘肽防治化療藥物肝損害126例臨床觀察[J].陜西醫學雜志，2008，37（7）：931.

[8] 孫 黎，曹惠明，沈金芳，等.靜滴異甘草酸鎂注射液的人體藥代動力學的研究[J].中國藥理學通報，2005，21（11）：1 348.

[9] 李肖玲，孫 黎，沈金芳，等.異甘草酸鎂注射液正常人體耐受性試驗[J].中國藥房，2006，17（4）：279.

[10] 陳尉華，徐中南，陸倫根，等.異甘草酸鎂對培養肝細胞增殖影響的實驗研究[J].肝臟，2006，11（1）：15.

[11] 呂 葉，袁 明，林 峰，等.異甘草酸鎂治療藥物性肝損害44例效果觀察[J].交通醫學，2008，22（2）：152.

[12] 楊全良，周 彤，陸宏俊，等.甘草酸二銨注射液治療化療所致藥物性肝損害臨床療效觀察[J].蚌埠醫學院學報，2005，30（5）：433.

[13] 紀 英，徐晟偉.甘利欣聯合門冬氨酸鉀鎂治療抗腫瘤藥物性肝損害的療效觀察[J].首都醫藥，2004，11（24）：16.

[14] 張璽煒，趙子儀.復方甘草酸苷治療化療引起的藥物性肝損害的療效觀察[J].中國藥房，2006，17（18）：1 408.

[15] 王曉紅，傅祖紅，吳江平.甘利欣對肺癌化療藥物性肝損害的防治作用[J].中西醫結合肝病雜志，2004，14（3）：182.