左西孟旦治療重度失代償性心力衰竭的臨床觀察

王云飛，劉仁光，姜鳳偉（遼寧醫學院附屬第一醫院，錦州市 121001）

隨著老齡化社會的到來，心力衰竭的發病率明顯增高，已成為老年人患病和死亡的主要原因之一。在我國治療心力衰竭的藥物包括正性肌力藥、利尿藥、血管擴張劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯藥、磷酸二酯酶抑制劑等。經過上述常規藥物治療仍有一部分心力衰竭患者癥狀體征得不到有效的改善，目前臨床上迫切需要一種既增加心肌收縮力又不增加心肌耗氧量和心律失常發生率的藥物。左西孟旦可選擇性與心肌肌鈣蛋白C的N-末端結合，穩定心肌鈣鍵，增強心肌肌鈣蛋白C對鈣離子的敏感性，增強心肌收縮力，但不提高細胞內的鈣離子濃度，對心率影響較小，心肌耗氧量亦未見明顯增加。與常規的治療心力衰竭的藥物相比，左西孟旦既有鈣離子致敏活性，又有鉀通道開放作用，因此兼有心肌收縮力增強作用和抗缺血及血管擴張作用。多項國外臨床試驗證明[1，2]，心力衰竭患者使用左西孟旦后可顯著改善癥狀，提高每搏心輸出量（SV）、左心室射血分數（LVEF），降低死亡率。本研究以磷酸二酯酶抑制劑米力農為對照，評價左西孟旦注射液對常規治療療效不佳的重度失代償性心力衰竭患者的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2008年6月－2010年6月我院心內科收治的80例心力衰竭患者作為入選對象，經過一段時間住院治療，癥狀體征改善不明顯。其中，男性57例，女性23例；年齡28～75歲，平均（54±14）歲。隨機（設計隨機程序）分為試驗組與對照組，各40例。觀察期間無病例死亡。

1.2 入選標準

（1）年齡28～75歲的住院患者，性別不限；（2）明確的左心室收縮功能不全，符合紐約心臟病協會心功能Ⅲ～Ⅳ級；（3）超聲心動圖證實LVEF＜40%；（4）采用常規治療（如利尿藥、血管緊張素轉換酶抑制劑和洋地黃類藥等）但效果不佳者。

1.3 排除標準

（1）嚴重原發性瓣膜病變、心包疾病；（2）未控制的甲狀腺疾病；（3）有癥狀的原發性肺部疾病，需長期茶堿、皮質激素治療；（4）嚴重心律失常；（5）肝腎功能不全；（6）心源性休克、血容量不足或不能用血管擴張劑；（7）妊娠、哺乳期婦女。

1.4 給藥方法

采用隨機數字表進行隨機分組，符合試驗要求的受試者隨機分配到試驗組或對照組，所有患者均給予利尿藥、硝酸酯類、ACEI、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ARB）、β受體阻滯劑及洋地黃等藥治療。試驗組（40例，常規藥物治療+左西孟旦注射液），左西孟旦注射液（齊魯制藥有限公司，規格：5 mL∶12.5 mg）初始負荷量為12 μg·kg－1，注射時間10 min，隨即以0.1 μg·kg－1·min－1靜脈滴注，1 h后增加到0.2 μg·kg－1·min－1并持續23 h，上述治療共2次（48 h）。對照組（40例，常規藥物治療+米力農注射液），米力農注射液（魯南貝特制藥有限公司，規格：5 mL∶5 mg）初始負荷量為25 μg·kg－1，注射時間10 min，隨即以0.25 μg·kg－1·min－1靜脈滴注，1 h后增加到0.5 μg·kg－1·min－1并持續23 h，上述治療共2次（48 h）。同時監測生命體征，觀察呼吸困難癥狀及肺部音、頸靜脈怒張、肝腫大、下肢水腫和乏力等體征；試驗結束行實驗室檢查、心電圖檢查、超聲心動圖測LVEF、SV。

1.5 觀察指標

1.5.1 療效指標。比較2組對傳統方案療效不佳的心力衰竭患者的臨床有效率（有效例數/總例數×100%）和臨床獲益率（有效例數+進步例數/總例數×100%）。

1.5.2 療效判定。用藥48 h癥狀、體征較用藥前明顯好轉，同時符合以下任何1項為有效[3]：①LVEF較治療前增加≥25%或恢復正常；②SV較治療前增加25%或恢復正常；③心臟指數較治療前增加≥25%或恢復正常。上述指標有改善但變化幅度＜25%為進步。以下為無效的判定標準：①用藥48 h癥狀、體征較用藥前無好轉；②LVEF較治療前無變化；③SV較治療前未增加；④心臟指數較治療前未增加[3]。

1.5.3 比較2組對常規方案療效不佳的心力衰竭患者的SV、LVEF的變化。

1.5.4 呼吸困難及全身臨床癥狀評估。分為明顯好轉、中度好轉、輕度好轉、沒有變化、輕度惡化、中度惡化、明顯惡化共7個級別，統計過程中，其評分分別為1～7分。

1.6 安全性評價

安全性參數包括患者退出試驗、不良事件發生率、生命體征、心電圖及實驗室檢查等。實驗室檢查包括血尿常規、肝腎功能、血脂、電解質及血糖。超聲心動圖測LVEF、SV。

1.7 統計學處理

以SAS統計軟件進行資料統計分析。計量參數以均數±標準差表示，采用t檢驗；計數參數采用卡方檢驗。2組療效的比較采用考慮中心效應的方差分析及CMH方法。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料

共有80例患者入選并納入實驗結果分析，其中試驗組40例，對照組40例。2組性別、年齡、身高、體重、疾病構成等差異均無統計學意義，見表1。

表1 2組基本資料比較Tab 1 Comparison of general information of 2 groups

2.2 療效分析

2.2.1 綜合療效分析。試驗組臨床有效率為32.5%（13/40）、進步47.5%（19/40）、無效20.0%（8/40），對照組臨床有效率為17.5%（7/40）、進步45.0%（18/40）、無效37.5%（15/40），2組臨床有效率比較差異有統計學意義（P＝0.005）；試驗組臨床獲益率為80.0%（32/40），對照組臨床獲益率為62.5%（25/40），2組比較差異有統計學意義（P＝0.003）。

2.2.2 對心功能指標的療效分析。①對2組LVEF改善的療效分析：試驗組治療前和治療48 h后LVEF均值分別為30.5%、36.9%，治療48 h后較治療前上升了6.4%（95%CI：4.74～7.96）；對照組治療前和治療48 h后LVEF均值分別為32.5%、37.0%，治療48 h后較治療前上升了4.5%（95%CI：3.07～6.06），LVEF上升均值比較2組差異無統計學意義（P＝0.12）。治療48 h后試驗組和對照組LVEF上升相對百分比分別為25.0%（95%CI：－28.58～117.65）和16.0%（95%CI：－19.65～75.2），2組比較差異亦無統計學意義（P＞0.05）。②2組對SV改善的療效分析：試驗組治療前和治療48 h后SV均值分別為64.4、75.5 mL，治療48 h后較治療前上升了11.1 mL（95%CI：6.62～15.61）；對照組治療前和治療48 h后SV均值分別為65.9、68.7 mL，治療48 h后較治療前上升了2.8 mL（95%CI：－1.38～7.03），2組比較差異有統計學意義（P＝0.010）。治療48 h后試驗組與對照組SV上升相對百分比分別為24.9%（95%CI：15.70～34.15）和9.2%（95%CI：3.46～15.01），2組比較差異也有統計學意義（P＝0.008）。③2組對呼吸困難及全身臨床癥狀的療效分析：治療48 h后，試驗組呼吸困難明顯好轉率為22.5%（9/40），對照組為10.0%（4/40），2組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。全身臨床癥狀試驗組明顯好轉率為7.5%（3/40），對照組為2.5%（1/40），2組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；試驗組中度好轉率為12.5%（5/40），對照組為5.0%（2/40），2組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 安全性分析

試驗組與對照組不良反應發生率分別為12.5%（5/40）和22.5%（9/40），2組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。其中，試驗組有1例低血壓，1例室性早搏和低血鉀，1例胸痛；對照組有2例心悸，2例心動過速，1例有消化道癥狀。以上患者經停藥或對癥治療均得到緩解。試驗組常見的不良反應為低血鉀、低血壓以及室性早搏等。

3 討論

在發達國家，心力衰竭在成年人中的患病率為1%～2%，而在65歲以上人群中則為6%～10%[3]。研究資料顯示，心力衰竭診斷后2年死亡率男性為37%，女性為33%[4]。鑒于其高致死率和致殘率，心力衰竭已經成為我們需要面對的重大公共衛生問題。

急性失代償性心力衰竭分為慢性心力衰竭急性惡化和既往無心力衰竭病史的急性起病。2005年初歐洲心臟病學會公布了第1個急性心力衰竭診斷和治療指南[4]，對臨床實踐有一定的指導意義。目前急性失代償性心力衰竭的主要治療策略是靜脈應用利尿藥、血管擴張劑和正性肌力藥使患者血流動力學穩定，緩解癥狀，如效果不佳可考慮應用左心室輔助裝置或外科治療[3，5]。但臨床上應用的傳統正性肌力藥，如β受體激動劑和磷酸二酯酶抑制劑，長期應用可以增加心肌耗氧量，影響心肌舒張，誘發心律失常，增加患者的病死率[6]。因此，目前臨床上迫切需要一種既增加心肌收縮力又不增加心肌耗氧量和心律失常發生率的藥物。左西孟旦作為一種新型Ca2+增敏劑，可與肌鈣蛋白c（cTnC）結合增加收縮蛋白對Ca2+的敏感性，從而使cTnC在Ca2+存在的條件下穩定于促進心肌收縮的構象，不提高細胞內的鈣濃度，不影響心率，不增加心肌耗氧量，還具有獨特的雙重作用，能增加心臟輸出并能擴張動脈和靜脈，降低前后負荷，改善冠脈血流，其療效確切、耐受性好、毒副作用低等優點[7]，達到了以上的要求。

本研究采用癥狀、心功能綜合指標評價療效，作為重度心力衰竭的急性期治療，靜脈用藥48 h后試驗組臨床有效率為32.5%，對照組臨床有效率為17.5%，2組比較差異有統計學意義，與國外臨床試驗報道結果一致[6，8]。左西孟旦的安全性優于磷酸二酯酶抑制劑，頭痛發生率2%～9%，低血壓發生率5%，是較常見的不良反應[8，9]，且常發生在大劑量應用時。與米力農比較，左西孟旦不增加惡性心律失常的發生率[1]。其他不良反應包括心動過速和血鉀降低，這些反應可能繼發于血管擴張和神經內分泌激活。本研究也顯示類似結果，應用左西孟旦注射液是安全的。

本研究結果顯示，左西孟旦注射液治療心力衰竭療效確切，可明顯改善呼吸困難等癥狀體征，提高心功能指標，改善血流動力學指標。與米力農比較，左西孟旦不良反應發生率較低，安全性及患者耐受性良好，有望在將來替代傳統正性肌力藥而作為急性失代償性心力衰竭治療中的一個重要組成部分。

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