麻醉藥臨床研究與應用新進展

于布為，薛慶生（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院麻醉科，上海市 200025）

自1846年10月16日Morton醫師在美國麻省總院公開展示乙醚全身麻醉技術以來，現代麻醉學已走過了164個春秋。經過不斷發展，當代麻醉學科除承擔臨床麻醉、疼痛診療、重癥監護、急救復蘇等繁重的臨床工作外，更積極參與并領導新型圍術期醫學的建立和發展。在當代綜合性醫院中，麻醉科主導著“舒適醫學”的發展，在保障醫療安全、提高醫院工作效率、協調各科關系方面都逐步處于中心地位，發揮著關鍵作用，也越來越受到社會的關注。

麻醉藥作為麻醉學科的基石，在提高藥物臨床效應、降低不良反應、滿足臨床安全舒適需求等方面不斷推陳出新。尤其是近10多年來，各種新型麻醉藥已應用于臨床，或正處于臨床前的驗證階段，動物實驗獲得了令人欣喜的成果。了解這方面的發展成就，將有助于把握學科發展前沿、擴展專業視野、培養藥物創新理念。本文擬結合我國醫藥行業的發展創新實踐，介紹一些具有里程碑意義的新型麻醉藥。

1 異丙酚及其劑型創新

異丙酚于1977年研發成功，并于20世紀80年代后期進入市場，目前已成為使用最為廣泛的靜脈麻醉藥。它具有起效快、麻醉效果確切、作用消失快等多種藥動學和藥效學優點。但它也存在缺陷，由于異丙酚不溶于水，目前臨床使用的劑型都是以脂肪乳劑作為溶劑。脂肪乳劑可滋生細菌，藥物易被污染，使用后可導致術后感染。且異丙酚乳劑長期使用會造成血脂升高，增加肝臟負擔，甚至誘發胰腺炎，即所謂異丙酚輸注綜合征。因此，目前針對異丙酚的藥物創新集中在以下3個方面：（1）脂肪乳劑的比例和結構；（2）水溶性異丙酚的研發；（3）異丙酚前體藥[1，2]。

1.1 脂肪乳劑的比例和結構

這方面主要是脂肪乳劑的濃度和中、長鏈脂肪酸比例。濃度上有使用10%、2%、1%脂肪乳劑者，它們在藥動學、藥效學方面差異不顯著。混合有中鏈和長鏈脂肪酸的新型異丙酚，雖然較傳統的長鏈脂肪酸異丙酚在靜脈注射痛方面有所改進，但是仍有較高的發生率，甚至效果還不及注射時混合少量利多卡因更為有效[3]。

1.2 水溶性異丙酚

水溶性異丙酚的種類很多，部分已在一些國家用于臨床。其中采用新型包裹技術研發的具有納米性質的劑型藥物也許更有臨床價值。

Cleofol?，由印度研發并已用于臨床。該藥是為那些需要“植物性麻醉”的素食主義者提供的。雖然它被認為是一種“潔凈”的水溶性藥物，但是該藥的制造商一直還沒有公開其溶劑成分。該藥已獲得美國專利。然而，隨著使用人群的增加，臨床和科研均發現，和傳統脂溶性異丙酚相比，Cleofol?具有較高的注射痛發生率（Dubey等證實其發生率為89%，而中鏈脂肪酸異丙酚僅為40%）[4]；也有報道稱，其可腐蝕給藥的三通的閥芯，造成藥物泄漏[5]。

Aquafol?，由韓國研發。其溶劑為10%純化泊洛沙姆188（Poloxamer 188，PP188）和0.7%聚乙二醇660羥基硬脂酸脂。泊洛沙姆是一種由中部疏水的聚氧丙烯和鏈側面連接兩段親水聚氧多烯而構成的非離子型三嵌段共聚物。作為一種表面活性物質，可增加疏水性物質的水溶性。PP188在韓國也被用于鐮刀型細胞貧血病的治療。在2010年發表的一項包括288例患者的臨床研究發現，Aquafol?和得普利麻（1%脂溶性異丙酚）的藥動學和藥效學相似，但在注射痛的發生頻率和程度上，Aquafol?更加明顯。由于PP188具有過敏反應和影響腎功能的不良作用，因此Aquafol?的臨床使用價值還需深入探討[6]。

聚合膠束異丙酚（Propofol-PM），是由親水性的聚合物聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和親脂性的聚丙交脂（Polylactide，PLA）組成的兩親性聚合膠束包裹異丙酚，形成直徑為30～40 nm的膠束，并制成固態的注射用滅菌粉末。該物質易溶于水，形成透明的水溶性異丙酚，具有納米級藥物的優勢（見圖1）。該藥目前還處于臨床前的基礎研究階段，通過大鼠研究證實，Propofol-PM與得普利麻的藥動學相似，并且在大鼠的意識消失、清醒、翻正反射恢復等方面二者均無差異，這方面的結果還需大動物和人類的試驗進一步證實[7，8]。

1.3 異丙酚前體藥——Fospropofol

該藥是一種二鈉鹽化合物，在異丙酚苯環結構的C1端加上1個甲基磷酸，使其具有水溶性。Fospropofol進入人體后，被堿性磷酸酶轉化為異丙酚、甲醛和磷酸，甲醛脫氫成為甲酸，后者在四氫葉酸作用下轉化為水和CO2。當機體嚴重缺乏四氫葉酸時，甲酸可能破壞呼吸鏈，增加乳酸水平，導致細胞酸中毒。1.86mg的Fospropofol在體內轉化為1mg的異丙酚，它能夠在靜脈注射后數分鐘轉化成異丙酚。和異丙酚相比，其起效時間和消除時間都較長，對循環和呼吸系統的影響較小，且不會發生注射痛。Fospropofol已被美國食品與藥物管理局（FDA）批準用于檢查和治療的鎮靜催眠術，使用者必須是接受過全身麻醉培訓，且不參加檢查治療操作的人員。已發表的許多文獻都是將Fospropofol用于胃腸鏡和氣管纖支鏡檢查治療的鎮靜術[9]。

2 靜脈注射用乳化吸入麻醉藥

揮發性吸入麻醉藥靜脈化的研究已有40多年歷史。這是由于研究發現這些靜脈注射的吸入麻醉藥同異丙酚一樣具有起效快、消退快的特點，同時對循環系統影響小，安全性相似，而且它們具有明顯的組織臟器保護功能。靜脈注射吸入麻醉藥較傳統的揮發性吸入麻醉藥在發揮麻醉維持和臟器保護作用時的劑量要明顯減少，同時也避免了后者污染環境的缺陷。此外，吸入麻醉依靠患者肺功能發揮作用，且需專用揮發罐和濃度監測等復雜裝置等[10]。雖然有關吸入麻醉藥乳化方面的進展還只停留在動物實驗階段，但是基礎研究結果已經提示它們今后可能發揮的臨床價值。四川大學華西醫院劉進教授及其科研團隊做了很多這方面的工作，在國內、外均處于領先水平。

圖1 Propofol-PM和得普利麻的劑型示意圖a.Propofol-PM注射用滅菌粉末；b.Propofol-PM水溶液；c.得普利麻Fig 1 Dosage form diagram of Propofol-PM and diprivan a.Propofol-PM freeze-dried powder；b.Propofol-PM solution；c.diprivan

2.1 乳化異氟醚

早在30多年前，Biber等就將氟烷乳化，并發現其靜脈注射能夠用于實驗動物麻醉。隨后，Eger等將脂肪乳劑和異氟醚混勻，發現這種乳化異氟醚靜脈注射對于小鼠的治療指數（半數致死量/半數有效量）是3.2[11]。劉進等將30%的脂肪乳劑與異氟醚混勻，制成低于飽和劑量的3.1%和6%乳化異氟醚，其在大鼠的治療指數為3.2，與Eger等的研究結果相似[12]；在隨后的動物研究中進一步證實，乳化異氟醚不僅對心肌缺血有保護效應，而且對肝臟和肺組織缺血同樣有保護作用[13，14]。乳化異氟醚能用于局部靜脈麻醉，并且通過主動脈給藥，證實異氟醚的制動效應主要作用在脊髓而非大腦[15]。乳化異氟醚還能經硬膜外腔注射，產生區域阻滯效應[16]。隨著研究的深入，這種乳化異氟醚靜脈注射制劑在臨床上對器官缺血保護和局部靜脈麻醉等方面可能具有一定的應用前景。

2.2 乳化七氟醚

七氟醚同樣對多種器官缺血具有保護效應，因此有學者也將其乳化。但是和過去不同的是，他們沒有采用脂肪乳劑，而是用添加全氟溴烷和氟化聚合物構成的混合脂溶性物質來乳化七氟醚，得到達20%高溶解度的注射用七氟醚。這明顯高于以往報道的揮發性吸入麻醉藥在脂肪乳劑中的溶解度（異氟醚在30%脂肪乳劑中的飽和溶解度約為8%），但是這種新型乳化七氟醚對大鼠的治療指數為2.6，和以往脂肪乳劑乳化的吸入麻醉藥數值接近[17]。這種新型乳化制劑技術對將來靜脈注射揮發性吸入麻醉藥的臨床應用提供了新的方向。

3 新型吸入麻醉藥——氙氣

氙氣（Xenon）是地球大氣層中的一種惰性氣體，無色、無臭、無味。其在大氣中的含量非常低（0.087 5×10－6）。氙氣在希臘語中的意思是“陌生者”，但是其在臨床麻醉中并不是一個新手，當初在預防潛水病時就曾用氙氣代替氦氣，而發現其有麻醉效應。氙氣作為麻醉氣體使用已有近60年歷史（1951年起），但是到目前為止，臨床使用氙氣作為麻醉劑的只有德國和俄羅斯。這是因為氙氣的制備成本非常高，作為一種稀有氣體，它需要從液態的空氣中分離獲得。目前1 L氙氣的平均價格是10美元，這是笑氣（N2O）價格的2 000倍。即便是使用低流量麻醉系統，高昂的價格也限制了氙氣的廣泛使用。

氙氣是一種近乎理想的吸入麻醉藥，其血氣分配系數最低（0.12），因此麻醉誘導和恢復也最快。它不參與機體代謝，因此也沒有氟烷、七氟醚等藥可能產生肝、腎毒性的顧慮。氙氣不影響心肌收縮，對于血壓和血管張力均無影響，即便對嚴重的心臟疾病患者也是一樣。因此其在心臟疾病患者麻醉中更是首選。和其他氟類吸入麻醉藥不同的是，氙氣在降低呼吸頻率的同時，能夠增加潮氣量，因此極少影響分鐘通氣量。由于氙氣較空氣的密度高、質量大，因此氣道阻力會有所增加。由于氙氣麻醉時要使用低流量麻醉，此時，進行吸入氣體濃度監測非常必要，但是因為氙氣較空氣重，傳統的氣體分析監測方法并不適用于氙氣[18]。

氙氣也是唯一一種無溫室效應的麻醉氣體。氙氣的麻醉機制被認為是對中樞N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體阻滯效應所致。正因為具有這種明確的效應機制，因此氙氣目前被更多地用于臟器缺血保護中，尤其是對于腦和脊髓的缺血缺氧性損傷的保護。Luo等[19]發現，氙氣對于新生神經細胞的缺血缺氧性損傷的保護作用非常明顯；但也有研究[20]發現，氙氣和其他吸入麻醉藥一樣也能夠促進發育期神經細胞凋亡，即具有神經毒性作用。有趣的是，當同時使用經動物實驗證實具有神經毒性作用的氙氣和異氟醚時，發現氙氣可以降低異氟醚的神經毒性作用。這些研究提示，氙氣同時具有神經毒性和神經保護作用，只是實驗環境和條件的差別而已[20]。

4 新型肌松藥拮抗藥——Sugammadex

20世紀中葉，筒箭毒和琥珀膽堿（司可林）作為肌肉松弛藥（簡稱“肌松藥”）被用于臨床，開創了現代麻醉學的新時代，從此建立并推廣了平衡麻醉的概念，既保障了患者安全，又滿足了手術需要。但司可林的先天性不足（過敏反應、惡性高熱、二相阻滯等）和非去極化肌松藥的殘留肌松所導致的副作用，使得近年來肌松藥的臨床使用有倒退之勢。隨著Sugammadex這種具有里程碑意義藥物的誕生，使得臨床肌松藥的使用更加游刃有余。更為重要的是，它直接促進了現今許多傳統理念和保守習慣的更新變革[21]。

Sugammadex是一種γ-環糊精，是由8個吡喃葡萄糖構成的環狀結構，其外緣親水而內腔疏水，結合適當的客體，形成主客體包裹物。Sugammadex只螯合甾體類非去極化肌松藥羅庫溴銨和維庫溴銨（見圖2）。

圖2 Sugamm adex結構圖和其與羅庫溴銨結合示意圖A.Sugammadex拓撲結構；B.Sugammadex；C.羅庫溴銨；D.Sugammadex與羅庫溴銨1∶1結合的結構Fig 2 Diagram sof the structure of Sugammadex and combination of Sugammadexw ith rocuronium A.Sugammadex topological structure；B.Sugammadex；C.rocuronium；D.combination of Sugammadex and rocuronium in the ratio of 1∶1

Sugammadex按1∶1的比例結合血中游離羅庫溴銨，使得血中肌松藥濃度迅速降低，神經肌肉接頭處的羅庫溴銨脫離乙酰膽堿受體，從而達到肌松恢復的效果。Sugammadex和羅庫溴銨結合后很難分離。Sugammadex分布在細胞外液，不與血漿蛋白和紅細胞結合，消除半衰期短（1.8 h），分布容積小（8.9 L），絕大部分（＞90%）在給藥后24 h從尿液排出體外，腎功能損傷患者的排出時間會延長，因此不推薦用于嚴重腎功能受損者。其臨床使用劑量范圍在1～16mg·kg－1。目前沒有資料提示Sugammadex能被機體代謝。Sugammadex結合羅庫溴銨的能力是維庫溴銨的2.5倍，但是它們在結合后都同樣不能分離。

Sugammadex能夠恢復由這2種甾體類肌松藥產生的各種深度的臨床肌松效應。臨床研究通常考察以下3種：（1）中度阻滯（肌松程度維持在4個成串刺激（TOF）中的T2水平）：Sugammadex（2mg·kg－1）靜脈注射后平均1.3min就可使TOF恢復至0.9，而新斯的明（50 μg·kg－1）拮抗使TOF恢復至0.9的平均時間是17.6m in。（2）深度阻滯（強直刺激后計數（PTC）在1～2個）：Sugammadex（4mg·kg－1）靜脈注射后1.6～2.3min就能夠使TOF恢復到0.9，而新斯的明（70 μg·kg－1）拮抗使TOF恢復至0.9的時間平均是49min。（3）補救逆轉（肌松藥使用后3m in要求肌張力立即恢復）：該情況多發生在困難氣道（插管困難和通氣困難時），羅庫溴銨使用3m in后靜脈注射Sugammadex（16mg·kg－1），能在6.2min恢復自主呼吸，而使用1mg·kg－1司可林的自然恢復時間是10.9m in。臨床單次注射Sugammadex時需在10 s內快速完成。

Sugammadex對于老人和小兒的肌松拮抗效應與成年人并無明顯差別。＞75歲的老年人，Sugammadex（2mg·kg－1）靜脈注射后TOF恢復至0.9的時間略長，為3.6m in；小兒的研究結果只是在2歲以上的人群中獲得。目前的研究都沒有發現Sugammadex較對照組（生理鹽水或新斯的明）患者出現更為嚴重的不良反應。

Sugammadex使用后24 h內不能再次使用羅庫溴銨或維庫溴銨，若需再次肌松，可使用阿曲庫胺等非甾體類肌松藥。

Sugammadex已在歐盟等多個國家上市并應用于臨床。在美國，由于出現了疑似相關的過敏反應，因此還沒有獲得FDA批準[22，23]。其在中國的注冊前臨床試驗已部分完成。

Sugammadex的問世，改變了過去教科書規定的必須使用司可林所遇到的臨床尷尬，也消除了傳統新斯的明拮抗所帶來的不良反應，增加了麻醉醫師在提供深度肌松滿足手術需要時的信心，它更適合當代麻醉安全性與舒適化的要求，尤其是門診手術、短小手術，以及插管困難和通氣困難的麻醉誘導。

Sugammadex也存在一些不足，由于它問世不久，臨床使用人群尚有限，副作用和對于特殊人群（如神經肌肉退行性疾病患者）的不良反應還有待觀察。其對于深度肌松的逆轉效應，使得臨床更需要嚴密監測這類患者的麻醉和鎮痛程度，因為深度肌松可能會掩蓋麻醉和鎮痛藥使用的不足。此外，其價格因素也會促使臨床更多地考慮其費用-效應比。

5 更他氯銨、新型芐異喹啉類肌松藥及其拮抗藥

更他氯銨（Gantacurium或AV430）是一種用于取代司可林的非去極化肌松藥，它是一種非對稱的混合鹽α-氯延胡索酸酯。志愿者試驗證實，其1個ED95劑量靜脈注射2.1min后阻滯程度達到90%，肌松維持4.7～10.1min，但在劑量增加后會有組胺釋放的不良反應。

AV002是一種中等時效的新型芐異喹啉衍生物，為非去極化肌松藥，它是非鹵代、對稱、芐異喹啉延胡索酸鹽二酯。目前還處于動物實驗階段。已有的研究發現，其對自主神經系統的安全性較高，尚未發現支氣管收縮作用。

L-半胱氨酸是上述2種肌松藥的新型逆轉藥，能夠逆轉它們的肌松效應，尤其是逆轉中時效的AV002效應，可能是今后又一種有實用價值的肌松拮抗藥[24]。

6 其他藥

近年來在鎮靜催眠藥的研發方面也取得了一些進展，尤其是通過對咪唑安定、異丙酚和依托咪酯藥的結構改造，對原來藥物產生副作用的側鏈進行修飾，形成了一些新型藥物，其作用機制更加清晰、副作用更小。

CNS7056是一種新型的水解酯酶苯二氮，志愿者研究證實其具有優異的鎮靜催眠效果。

JM-1232是一種針對γ-氨基丁酸A（GABAA）受體苯二氮位點的異吲哚啉衍生物，志愿者試驗證實其鎮靜催眠的起效和失效時間都明顯優于咪唑安定。

甲基甲烷硫代磺酸依托咪酯（Methanethiosulphate-etomidate）、甲氧羥基依托咪酯（Methoxycarbonyl-etomidate）和Carboetomidate是依托咪酯結構衍生物，通過改造降低了依托咪酯對于腎上腺皮質功能抑制的不良反應。

PF0713在結構上和異丙酚非常相似，是GABAA受體激動藥，和異丙酚一樣為脂溶性藥，能產生麻醉效應，但沒有注射痛[25]。

7 展望

以上介紹的新型麻醉藥有些正在臨床使用，有些已完成了前期基礎研究，正準備進入臨床。它們真正的應用價值還需接受實踐的驗證。以后的研究會側重于擴大人群的不良反應觀察和藥物的費用效應分析。應該指出的是，隨著更多的新型短效麻醉藥的使用，尤其是鎮靜催眠類藥的使用，臨床麻醉更應該強調麻醉監測的重要性，這也是今后開展機器人輔助麻醉的必然趨勢。

[1]Egan TD.Exploring the frontiers of propofol formulation strategy：is there life beyond the milky way?[J].British JournalofAnaesthesia，2010，104（5）：533.

[2]Baker MT，Naguib M.Propofol the challenges of formulation[J].Anesthesiology，2005，103（4）：860.

[3]Schaub E，Kern C，Landau R.Pain in injection：a doubleblind comparison of propofolw ith lidocaine pretreatment versus propofol formulated w ith long and medium-chain triglycerides[J].Anesthesia Analgesia，2004，99（6）：1 699.

[4]Dubey PK，Kumar A.Emulsion containingmedium-chain triglyceride：a comparative study[J].Anesthesia Analgesia，2005，101（4）：1 060.

[5]Mahajan R，Gupta R，Sharma A.Extravasation injury caused by propofol[J].Anesthesia Analgesia，2006，102（2）：644.

[6]Jung JA，ChoiBM，Cho SH，etal.Effectiveness，safety，and pharmacokinetic and pharmacodynam ic characteristics of microemulsion propofol in patients undergoing elective surgery under total intravenous anaesthesia[J].British JournalofAnaesthesia，2010，104（5）：563.

[7]Ravenelle F，Gori S，Le Garrec D，et al.Novel lipid and preservative-free propofol formulation：properties and pharmacodynam ics[J].Pharmaceutical Research，2008，25（2）：313.

[8]Ravenelle F，Vachon P，Rigby-Jones AE，etal.Anaesthetic effectsof propofolpolymericmicelle：anovelwater soluble propofol formulation[J].British Journal ofAnaesthesia，2008，101（2）：186.

[9]Fechner J，Ihmsen H，Jeleazcov C，etal.Fospropofoldisodium，awater-soluble prodrug of the intravenousanesthetic propofol（2，6-diisopropylphenol）[J].Drugs，2009，18（10）：1 565.

[10]Lucchinetti E，Schaub MC，Zaugg M.Emulsified intravenous versusevaporated inhaled isoflurane forheartprotection：old w ine in a new bottle or true innovation[J].Anesthesia Analgesia，2008，106（5）：1 346.

[11]Eger RP，Macleod BA.Anaesthesia by intravenous emulsified isoflurane in m ice[J].Canada Journal of Anaesthesia，1995，42（2）：173.

[12]Zhou JX，Luo NF，Liang XM，etal.The efficacy and safety of intravenous emulsified isoflurane in rats[J].Anesthesia Analgesia，2006，102（1）：129.

[13]Rao Y，Wang YL，Zhang WS，et al.Emulsified isoflurane produces cardiac protection after ischemia-reperfusion injury in rabbits[J].Anesthesia Analgesia，2008，106（5）：1 353.

[14]Zhang L，Luo N，Liu J，etal.Emulsified isoflurane preconditioning protects against liver and lung injury in ratmodelof hemorrhagic shock[J].Journal ofSurgical Research，2010，159（9）：622.

[15]Yang J，Chai YF，Gong CY，et al.Further proof that the spinal cord and not thebrain，mediates the immobility produced by inhaled anesthetics[J].Anesthesiology，2009，110（3）：591.

[16]ChaiYF，Yang J，Liu J，et al.Epidural anaesthetic effect of the 8%emulsified isoflurane：a study in rabbits[J].British JournalofAnaesthesia，2008，100（1）：109.

[17]Fast JP，Perkins M，Pearce RA，etal.Fluoropolymer-based emulsions for the intravenous delivery of sevolfurane[J].Anesthesiology，2008，109（4）：651.

[18]Schuttler J，Schw ilden H.Modern Anesthetics[M].1st edition.Springer，2008：121.

[19]Luo Y，Ma D，Leong E，etal.Xenon and seveflurane protect against brain injury in a neonatal asphyxiamodel[J].Anesthesiology，2008，109（5）：782.

[20]De Hert S，Preckel B，Schlack WS.Update on inhalational anaesthetics[J].Current Opinion in Anaesthesiology，2009，22（4）：491.

[21]Naguib M.Sugammadex：anotherm ilestone in clinicalneuromuscular pharmacology[J].Anesthesia Analgesia，2007，104（3）：575.

[22]Yang LPH，Keam SJ.Sugammadex a review of its use in anaesthetic practice[J].Drugs，2009，69（7）：919.

[23]Caldweel JE，M iller RD.Clinical implicationsof sugammadex[J].Anaesthesia，2009，64（Suppl1）：S66.

[24]Naguib M，Brull SJ.Update on neuromuscular pharmacology[J].CurrentOpinion ofAnaesthesiology，2009，22（4）：483.

[25]Sneyd JR，Rigby-Jones AE.New drugs and technologies，intravenous anaesthesia is on themove（again）[J].British JournalofAnaestehsia，2010，105（3）：246.