頭孢哌酮/舒巴坦在急性冠脈綜合征患者中使用的合理性分析

惠紅巖，陳 明，張 強（新鄉醫學院第一附屬醫院藥劑科，衛輝市 453100）

頭孢哌酮/舒巴坦是第3代頭孢菌素與酶抑制劑組成復方制劑，舒巴坦與頭孢哌酮具有良好的藥動學同步性，從而使廣譜抗菌劑頭孢哌酮抗菌作用明顯增強[1]。隨著臨床的廣泛應用，有關該藥引起血小板減少癥、凝血時間延長的個案報道屢見不鮮。根據循證醫學證據，急性冠脈綜合征患者采用強化抗凝治療[2]（阿司匹林腸溶片聯合氯吡格雷片及低分子肝素注射液），可顯著降低死亡率和并發癥的發生率，同時卻顯著增加有臨床意義的出血事件的危險性[3]。那么，在急性冠脈綜合征患者需要行抗感染治療時，選擇頭孢哌酮/舒巴坦的安全性如何？是否會進一步增加患者出血的風險呢？本文就此作一討論，為急性冠脈綜合征患者臨床合理使用抗感染藥物提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 國內文獻回顧性分析

1.1.1 納入符合以下條件的文獻：①必須是公開發表的文章；②研究類型為臨床個案報道；③研究內容包括頭孢菌素類藥物誘發血小板減少癥、凝血時間延長的內容。排除綜述或總結涉及此研究的文獻。

1.1.2 檢索中國知識資源總庫（CNKI1994－2011年）：檢索詞為：頭孢、血小板減少、凝血時間延長。

1.2 查閱我院急性冠脈綜合征患者病歷

查閱2011年1－7月心內科所有急性冠脈綜合征患者（未行抗感染治療的除外）的病歷241份，匯總其使用抗菌藥物的情況。

2 結果及分析

2.1 檢索結果

共檢索到74篇相關文獻，其中納入本研究的文獻有45篇。頭孢哌酮/舒巴坦的報道有28篇，52例；其他10種頭孢菌素類藥如頭孢拉定、頭孢唑林共有17篇，35例，具體情況見表1。

表1 頭孢菌素類藥致血小板減少/凝血時間延長的例數（CNK I 1994－2011年）Tab 1 Casenumber of cephalosporin drug inducing thrombocytopenia and prolonged coagulation time（CNK I1994－2011）

從表1可見，在所有頭孢菌素類藥致血小板減少/凝血時間延長的報道中，頭孢哌酮/舒巴坦的例數最多。這一結果可以從某一方面反映出頭孢哌酮/舒巴坦是頭孢菌素類藥中致出血傾向最高的藥物。

2.2 病歷查閱結果

241例急性冠脈綜合征患者使用抗菌藥物的情況見表2。

表2 241例抗菌藥物使用種類分布情況Tab 2 Speciesdistribution ofantibacterialdrugs in 241 cases

從表2可見，241例患者中，使用頭孢哌酮/舒巴坦者175例，氨曲南38例，左氧氟沙星28例。頭孢哌酮/舒巴坦的使用比例高達72.61%。

因所查閱病歷中，241例患者均使用了抗血小板及抗凝藥，抗凝藥低分子肝素鈣注射液的使用療程僅為5～7 d。這些藥物本身有引起血小板計數減少的副作用，而加用抗菌藥物的時機各異，沒有統一的標準評判導致血小板計數改變的因素究竟是來自抗栓藥物的副作用抑或抗菌藥物的副作用，故本文未納入血常規數據進行比較分析。

3 討論

3.1 頭孢哌酮/舒巴坦易致出血傾向的機制

血小板減少癥和凝血功能障礙可能是頭孢菌素不良反應中最嚴重的一種血液系統不良反應[4]。本文的文獻檢索結果表明頭孢哌酮/舒巴坦是頭孢菌素類藥中致出血傾向最高的藥物。頭孢哌酮/舒巴坦比其他頭孢菌素類更易引起血小板減少和凝血功能障礙的機制有以下3方面原因：（1）頭孢哌酮結構中有N-甲基硫化四氮唑，在體內代謝需要消耗維生素K，干擾維生素K的循環，阻礙凝血酶原合成，擾亂凝血機制而致明顯的出血傾向；（2）頭孢哌酮主要經膽汁排泄，更易引起腸道菌群紊亂，影響維生素K的生成及吸收，從而導致維生素K反應性低凝血酶原血癥；（3）頭孢哌酮7位C原子的取代基為—COOH，與二磷酸腺苷（ADP）受體競爭性結合血小板膜受體，阻礙血小板的聚集（這一作用與氯吡格雷的抗血小板作用機制相同）。另外，該藥作為免疫介導物，可能引起免疫性血小板減少癥，往往引起急性出血。

3.2 急性冠脈綜合征患者為出血的高危人群

急性冠脈綜合征患者采用阿司匹林與氯吡格雷雙重抗血小板治療可以強化對血小板聚集的抑制，增強抗栓效果，但同時會增加出血的風險[4]。不僅如此，聯合抗凝、抗血小板優于單純抗血小板治療，但聯合抗栓同時也導致出血風險尤其是胃腸道出血風險的明顯增加。目前臨床上對急性冠脈綜合征住院患者普遍采用在雙重抗血小板基礎上聯合低分子肝素注射液5～7 d。

阿司匹林腸溶片、氯吡格雷片、低分子肝素鈣注射液三者均有引起出血的不良反應，需要定期檢測血常規及必要時測定血漿抗Ⅹa因子活性，若血小板計數明顯降低到正常值的30%～50%時應停藥。這3種藥物聯合使用使急性冠脈綜合征患者成為有出血傾向的高危人群。

不僅如此，隨著患者年齡的增長，頭孢哌酮/舒巴坦鈉引發藥品不良反應的比率上升，發生的危重程度最重[5]。急性冠脈綜合征患者往往合并有高齡、心力衰竭伴有的營養狀況差、肝腎功能不全等使用頭孢哌酮/舒巴坦引起血小板減少癥的高危因素[6]。所以，急性冠脈綜合征患者需要抗感染治療時，考慮頭孢菌素類藥時要慎用頭孢哌酮/舒巴坦。

3.3 急性冠脈綜合征患者抗菌藥物的選擇

頭孢菌素類藥抗菌作用強、毒性低、臨床療效顯著、過敏反應發生率低于青霉素類藥，臨床使用廣泛。在抗菌藥物中占有十分重要的地位。急性冠脈綜合征患者應該如何安全地使用該類藥呢?

除了頭孢哌酮/舒巴坦，同樣含有N-甲基硫化四氮唑（N-MTZ）的頭孢菌素，如拉氧頭孢、頭孢孟多等，使用中也要關注有無出血傾向。尤其是拉氧頭孢，據美國食品與藥物管理局（FDA）提供的1981－1987年期間使用第3代頭孢菌素導致胃腸道出血的病例報告發現，拉氧頭孢引起出血的病例數較多[7]（共216例）。近年拉氧頭孢在臨床的使用較少，出血的報道也相應減少，筆者所作的檢索中未發現拉氧頭孢相關的個案報道。而頭孢孟多是這幾年剛剛應用于臨床的抗菌藥物，其出血副作用有待臨床使用過程中進一步地去發現。

頭孢曲松和頭孢哌酮/舒巴坦一樣，經由腸道排泄，對腸道菌群的抑制作用較強，影響維生素K的生成。理論上也容易導致凝血因子合成障礙的出血傾向，但筆者所檢索的個案報道中不支持這一理論推導。臨床實踐證實了其使用的安全性。

總之，作為一名經過衛生部臨床藥師培訓的心血管臨床藥師，有義務為臨床醫師提供合理的治療方案，提高藥物治療的安全性和有效性，發揮臨床藥師應有的作用。急性冠脈綜合征患者在頭孢菌素類抗生素的選擇中，頭孢唑肟、頭孢曲松等是對血小板、凝血功能影響相對較小的藥物。我院目前頭孢哌酮/舒巴坦在急性冠脈綜合征患者中的使用比例高達72.61%，筆者已經與臨床醫師進行了有效溝通：對于藥敏試驗結果提示確有必要使用頭孢哌酮/舒巴坦的患者，每5天做1次血小板計數及凝血時間監測，以確保使用頭孢哌酮/舒巴坦的安全性。

[1]呂夕祥，王向榮.注射用頭孢哌酮/舒巴坦鈉（2∶1）治療下呼吸道感染的臨床觀察[J].中外醫療，2008，27（12）：41.

[2]趙水平，胡大一.心血管病診療指南解讀[M].第3版.北京：人民衛生出版社，2009：202-237.

[3]杜蘭芳.ACCF/ACG/AHA2008降低抗血小板治療及應用非甾體類抗炎藥物胃腸道風險的專家共識[J].心血管病學進展，2009，30（1）：2.

[4]Bhatt DL.Role of antiplatelet therapy across the spectrum of patientsw ith coronary artery disease[J].Am JCardiol，2009，103（3 Suppl）：11.

[5]周 群.注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉不良反應文獻分析[J].中國藥房，2010，21（22）：2 093.

[6]李 穎，胡永芳，彭芳辰.頭孢哌酮/舒巴坦引起血小板減少癥的循證分析[J].中國藥學雜志，2009，44（24）：1 938.

[7]陳 昀，沈志祥.頭孢類抗生素的血液學毒性反應[J].臨床內科雜志，2003，20（9）：455.