心鈉素、血管緊張素Ⅱ與急性腦梗死的關(guān)系

鄧 勇，杜艷華，李 連，葉恒泰，肖 瑤

腦梗死作為中老年人常患的疾病之一，具有高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率等特點(diǎn)。正是因?yàn)槟X梗死的這些特點(diǎn)，給患者本人、家庭、以及社會(huì)都帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)，因此對(duì)腦梗死做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療具有重大的意義。心鈉素和血管緊張素Ⅱ自發(fā)現(xiàn)以來(lái)，對(duì)它們的研究主要集中在心血管領(lǐng)域，但是越來(lái)越多的研究表明它們與腦血管疾病的發(fā)生也有著重要的聯(lián)系。

迄今為止，對(duì)于心鈉素、血管緊張素Ⅱ與心血管系統(tǒng)以及腎臟間關(guān)系的研究已經(jīng)較為深入，但是對(duì)心鈉素、血管緊張素Ⅱ與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系的研究則落后于前者。近些年，國(guó)內(nèi)外關(guān)于心鈉素、血管緊張素Ⅱ與腦血管疾病的相關(guān)性研究已經(jīng)逐步展開。但是相關(guān)的理論還不完善，且存在著諸多的爭(zhēng)議之處，因此需要進(jìn)一步地進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2009年1月～2011年2月間在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者60例，患者平均年齡為63.3±7.2歲;選擇同期在我院健康體檢且排除了急性腦梗死的患者58例，患者平均年齡為62.5±8.1歲，與前者相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。所選擇的急性腦梗死患者符合以下標(biāo)準(zhǔn):(1)入選標(biāo)準(zhǔn):所有的急性腦梗死患者均符合1995年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并均經(jīng)MR檢查證實(shí);均為首次發(fā)病且發(fā)病時(shí)間在24h以內(nèi);年齡不限。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):除外急慢性心功能不全、心肌缺血、心肌病、心律失常、急性心肌梗死;原發(fā)性醛固酮增多癥、雙側(cè)腎上腺增生、繼發(fā)性醛固酮增多癥、腎血管性高血壓、17-α-羥化酶缺乏、體位性高血壓、肝腎功能不全、惡性腫瘤等。選擇同期在我院健康體檢，并經(jīng)MR檢查排除了急性腦梗死的患者，同時(shí)需除外以下疾病:急慢性心功能不全、心肌缺血、心肌病、心律失常、急性心肌梗死;原發(fā)性醛固酮增多癥、雙側(cè)腎上腺增生、繼發(fā)性醛固酮增多癥、腎血管性高血壓、17-α-羥化酶缺乏、體位性高血壓、肝腎功能不全、惡性腫瘤等。

1.2 實(shí)驗(yàn)材料及檢驗(yàn)原理 ANP測(cè)定試劑盒和血管緊張素Ⅱ測(cè)定試劑盒來(lái)自廣東虹業(yè)抗體科技公司;TZD-CL-200E型化學(xué)發(fā)光免疫分析儀來(lái)自廈門天眾達(dá)公司;振蕩混勻器、水浴恒溫箱(37℃ ±1℃)、計(jì)時(shí)器、加樣器、無(wú)紙屑吸水紙、新鮮的去離子水、一次性手套及吸頭。其中試劑盒中的主要成分為微孔板(包被有ANP抗體或ANGⅡ抗體的乳白色不透明聚苯乙烯板條)、濃縮洗滌液(主要成分為20mmol/L pH7.4 的 Tris/HCL，含0.1%的 Tween-20)、ANP或血管緊張素Ⅱ抗體、酶標(biāo)抗體(主要成分為抗Ig G-HRP)、底物A液(主要成分為10mmol/L的魯米諾和發(fā)光增強(qiáng)劑)、底物B液(主要成分為0.1%H2O2)、標(biāo)準(zhǔn)品(為化學(xué)合成的心鈉素及血管緊張素Ⅱ抗原，純度分別為≥98%和≥95%)。本實(shí)驗(yàn)所采用的試劑盒采用夾心法，定量測(cè)定血清ANP和ANGⅡ的水平，將特異性抗體吸附到固相載體上，再加上含有ANP抗體(或ANGⅡ抗體)和酶標(biāo)抗體與血清樣品中的ANP(或ANGⅡ)反應(yīng)，并通過(guò)酶的底物用化學(xué)發(fā)光儀測(cè)定各孔的發(fā)光強(qiáng)度，發(fā)光的強(qiáng)度隨ANP(或ANGⅡ)濃度的升高而逐漸上升。所以通過(guò)不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)品繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線可以快速定量檢測(cè)血清中ANP或ANGⅡ的濃度。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法 抽取急性腦梗死患者發(fā)病48h以內(nèi)的早晨6點(diǎn)30分到7點(diǎn)30分之間的空腹肘靜脈血3ml，分離血清后將血清樣本在2℃ ～8℃的冰箱中放置1w，將1w中收集的所有患者血清用增強(qiáng)發(fā)光法進(jìn)行測(cè)定。

2 結(jié)果

各組血清中心鈉素和血管緊張素Ⅱ的水平分別為:腦梗死組 273.61 ±6.02pg/ml、127.35 ±3.63pg/ml;對(duì)照組 58.06 ± 4.27pg/ml、57.85 ± 3.08pg/ml。在腦梗死組中，腦梗死合并高血壓患者心鈉素和血管緊張素Ⅱ的水平分別為277.62 ±6.39pg/ml、134.47 ±4.13pg/ml;單純腦梗死組分別為 269.60 ±5.66pg/ml、120.24 ±3.13pg/ml。各組間數(shù)據(jù)比較如下。

2.1 我們對(duì)腦梗死組和對(duì)照組間的心鈉素和血管緊張素Ⅱ水平進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn):腦梗死組血清心鈉素的水平高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);腦梗死組血清血管緊張素Ⅱ的水平高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。腦梗死組與對(duì)照組之間ANP和ANGⅡ的比較(見表1)。

2.2 我們對(duì)腦梗死合并高血壓組和單純腦梗死組間的心鈉素和血管緊張素Ⅱ的水平進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn):腦梗死合并高血壓組的心鈉素水平高于單純腦梗死組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);腦梗死合并高血壓組的血管緊張素Ⅱ水平高于單純腦梗死組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。腦梗死合并高血壓組與單純腦梗死組之間ANP和ANGⅡ的比較(見表2)。

表1 兩組患者ANP和ANGⅡ的比較

表2 兩組患者ANP和ANGⅡ的比較

3 討論

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于心鈉素、血管緊張素Ⅱ與腦血管疾病的相關(guān)性研究已經(jīng)逐步展開，但是這方面的理論還不完善，需要我們進(jìn)一步的研究。因此本實(shí)驗(yàn)將心鈉素和血管緊張素Ⅱ作為研究對(duì)象，意在探討心鈉素和血管緊張素Ⅱ與急性腦梗死的關(guān)系。

本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在腦梗死患者的急性期，血心鈉素的水平顯著上升，這與Rubattu的研究結(jié)果［1］是一致的。其原因可能是在腦梗死的急性期，由于人體的應(yīng)激反應(yīng)以及血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮素引起的血管收縮和腦梗死周圍組織水腫引起的顱內(nèi)壓升高，使得心房肌張力增高，從而引起心房釋放心鈉素增多。

有學(xué)者認(rèn)為急性腦梗死患者體內(nèi)心鈉素的升高是一種機(jī)體的自我保護(hù)機(jī)制。在人體內(nèi)，ANP主要通過(guò)與受體結(jié)合后的多種信息傳遞途徑［2～4］產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。急性腦梗死發(fā)生后，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腦組織心鈉素的水平上升，升高的心鈉素抑制下丘腦視上核和室旁核分泌AVP，從而減輕腦組織水腫的程度;在外周，心房分泌的心鈉素作用于腎臟［5，6］，具有強(qiáng)大的利鈉、利尿作用，促進(jìn)體內(nèi)液體的排出，有利于減輕腦水腫;此外，心鈉素還作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)［7］而發(fā)揮作用。

本實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)，在腦梗死的急性期，血清血管緊張素Ⅱ的水平顯著上升［8］，這與 Schrader J［9］的研究結(jié)果是一致的。其原因可能是:(1)人在發(fā)生腦梗死后處于應(yīng)激狀態(tài)下，交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)，從而使外周血中血管緊張素Ⅱ的水平升高;(2)當(dāng)梗死發(fā)生在下丘腦視旁核和視上核的大細(xì)胞部、穹窿周區(qū)、穹窿下區(qū)、海馬、杏仁核和小腦等部位時(shí)，血管緊張素Ⅱ濃度變化的幅度更為顯著。在腦梗死的急性期，除心房組織分泌心鈉素增多外，現(xiàn)在也有學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)梗死區(qū)的腦組織也可以分泌心鈉素。其機(jī)制可能是急性腦梗死時(shí)血腦屏障常會(huì)受到不同程度的破壞，因此腦組織釋放入血及腦脊液的血管緊張素Ⅱ增多。

Inaba S的研究認(rèn)為，在腦梗死的急性期，人體內(nèi)升高的血管緊張素Ⅱ會(huì)加重腦缺血組織的損傷。其機(jī)制主要有氧化應(yīng)激反應(yīng)的增強(qiáng)、對(duì)AT1受體的激活以及腦血流顯著降低［10］。大腦缺血會(huì)加劇氧化應(yīng)激［11］，其可能機(jī)制是ANGⅡ通過(guò)AT1受體增強(qiáng)了NADPH氧化酶的活性，刺激了包括超氧負(fù)離子在內(nèi)的活性氧族的生成［12～14］。Sean P的研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ可以通過(guò)超氧化物造成的氧化應(yīng)激［15］和損傷腦血管的內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)介導(dǎo)腦微血管的機(jī)能異常。急性腦梗死發(fā)生后，激活的AT1受體會(huì)使得腦組織易受缺血的損害［16］，阻斷AT1受體有助于腦缺血組織的恢復(fù)，其機(jī)制可能是AT1受體被阻斷后會(huì)產(chǎn)生抗細(xì)胞凋亡的作用以及抑制組織缺血后炎癥反應(yīng)的發(fā)生［17］。腦梗死患者的急性期，體內(nèi)升高的血管緊張素Ⅱ會(huì)加重腦缺血組織的損傷，但是阻斷AT1受體會(huì)有助于腦缺血組織的恢復(fù)，因此我們推測(cè):對(duì)臨床上血管緊張素Ⅱ高于參考值范圍的急性腦梗死患者給予AT1受體拮抗劑可能會(huì)有助于患者腦缺血組織的恢復(fù)，當(dāng)然這還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，在腦梗死患者的急性期，血心鈉素和血管緊張素Ⅱ的水平均顯著升高，這一結(jié)果提示血心鈉素和血管緊張素Ⅱ的升高與急性腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)，這兩個(gè)指標(biāo)或許可以為臨床醫(yī)生判斷患者病情發(fā)展以及預(yù)后提供有益的幫助。但是目前我們研究的僅是發(fā)病48h以內(nèi)的血心鈉素和血管緊張素Ⅱ的變化。下一步我們準(zhǔn)備在急性腦梗死患者的急性病程中動(dòng)態(tài)觀察心鈉素和血管緊張素Ⅱ的變化，探討這兩者的動(dòng)態(tài)變化與病情的發(fā)展及臨床治療效果間的關(guān)系。

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