額顳癡呆合并肌萎縮側(cè)索硬化臨床分析

朱瑞霞， 張朝東

額顳癡呆(frontotemporal dementia，F(xiàn)TD)以額顳葉萎縮為特征的癡呆綜合征，包括Pick病及臨床表現(xiàn)類似的Pick綜合征。臨床以中老年患者緩慢出現(xiàn)人格、行為改變和認知障礙為特征。運動神經(jīng)元病(motor neuron diease，MND)指選擇性損害脊髓前角、橋延腦運動神經(jīng)核和錐體束的慢性變性疾病，臨床以上或/和下運動神經(jīng)元損害引起的癱瘓為主要表現(xiàn)。國外已有許多關(guān)于這兩個疾病組合(FTD-MND)的臨床與病理報告，國內(nèi)報道較少。現(xiàn)將我們臨床工作中遇到的1例報道如下。

1 臨床資料

患者，男性，63歲，因“智力障礙2年，雙手肌肉萎縮1年伴言語不清4個月”于2009年6月入院。患者2年前開始出現(xiàn)智力障礙，表現(xiàn)所問為非所答，常常自言自語，罵人，對指令不能很好的配合，性格改變，固執(zhí)，淡漠，易怒，在看電視時罵人，注意力不集中，簡單計算出錯，記憶力下降。1年前雙手肌肉萎縮逐漸累及前臂上臂，但力量還可以。4個月前出現(xiàn)言語不清，并有飲水嗆咳，強哭強笑。癥狀進行性加重，病程中無吞咽困難、走路不穩(wěn)及幻覺。即往有高血壓病史5年。否認外傷手術(shù)史、化學(xué)毒物和重金屬接觸史、過量藥物服用、輸血史。無冶游史，吸煙1包/天×20余年，不飲酒。否認遺傳性疾病家族史。神經(jīng)系統(tǒng)檢查:查體欠合作，站立不穩(wěn)，常于診室周圍走動，構(gòu)音障礙，時間定向力差、計算力差。眼球向各方向活動正常，瞳孔等大等圓，光反應(yīng)靈敏，無面癱，咽反射正常，伸舌居中，未見舌肌纖顫或萎縮。雙上肢遠端肌力Ⅲ級，雙下肢肌力Ⅴ級，肌張力正常，膝腱反射略活躍，肱二、三頭肌反射正常。雙側(cè)霍夫曼征陰性，雙側(cè)病理征陰性，雙側(cè)掌頦反射陽性，角膜-下頜反射陽性，下頜反射亢進。雙側(cè)大小魚際肌、第一骨間肌、雙側(cè)肩胛帶肌、肱三頭肌、肱二頭肌、岡上、崗下肌肉萎縮，雙上肢叩診可見肌束顫動。深、淺感覺、共濟正常。輔助檢查:血、尿常規(guī)、腫瘤系列、貧血系列、甲功及抗體、肝功、腎功、肌酸激酶均正常。人類免疫缺陷病毒抗體、梅毒血清學(xué)實驗陰性。腦脊液無色透明，細胞數(shù) 2 ×106/L，總蛋白284mg/L，葡萄糖3.2mmol/L，氯化物124.2mmol/L，腦脊液查隱球菌陰性，未見瘤細胞，抗酸染色涂片未找到抗酸桿菌。肌電圖提示外展拇短肌、肱二頭肌、脛前肌、胸鎖乳突肌有纖顫、正相電位，運動單位電位時限延長、波幅增高，重收縮時呈單純相-混合相，示神經(jīng)源性損害。雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)感覺及運動傳導(dǎo)速度正常。頸椎MRI示頸椎退行性改變。頭部MRI示腦溝腦池增寬，外側(cè)裂區(qū)萎縮明顯，額顳葉萎縮，多發(fā)性腔梗(見圖1、圖2)。腦電圖:基本正常腦電圖。神經(jīng)心理檢查:簡易智能精神狀態(tài)檢查量表16分(正常值:27～30分)。總體智力韋氏智力測驗:言語智商46分，操作智商10分，總體智力45分(正常值:85～115)。

2 討論

本例是散發(fā)的病例，患者為老年男性，62歲發(fā)病，病程2年多，隱襲起病，進行性加重，以智力障礙、人格改變?yōu)槭装l(fā)癥狀，相繼出現(xiàn)了記憶力、定向力、計算力、語言等障礙，幼稚兒童化，2年后表現(xiàn)為癡呆。腦電圖正常，頭部MRI示腦萎縮，以顳葉萎縮為重，可臨床診斷為FTD，確診需行尸檢或活檢。智力障礙1年后患者出現(xiàn)雙手骨間肌萎縮，逐漸發(fā)展到前臂上臂，并出現(xiàn)構(gòu)音障礙、飲水嗆咳、查體可見四肢腱反射略活躍，雙側(cè)掌頜反射(+)，角膜-下頜反射陽性，下頜反射亢進;肌電圖證實神經(jīng)源性損害，累及上下肢肌、胸鎖乳突肌，提示3個解剖區(qū)域以上的上下神經(jīng)元受累，符合ALS的診斷標準。根據(jù)患者先出現(xiàn)智能改變，隨后有神經(jīng)系統(tǒng)受累，并且下運動神經(jīng)元損害突出，上運動神經(jīng)元受累較輕，故臨床診斷為額顳癡呆合并肌萎縮側(cè)索硬化(FTD-ALS)。

ALS主要為上、下運動神經(jīng)元受累，表現(xiàn)為肌肉無力、肌肉萎縮、肌束顫動。ALS分為5個亞型:ALS合并癡呆(ALSD);西太平洋ALS;ALS合并多系統(tǒng)變性;家族性ALS;超氧化物歧化酶-1連接的ALS［1］。額顳癡呆是第2常見的癡呆類型，為一組臨床綜合征，包括Pick病、不典型額顳葉變性、進行性失語、癡呆合并運動神經(jīng)元病、彌漫性路易體病。FTD一般70歲以前起病，以45～65歲多見，早于AD發(fā)病，早期出現(xiàn)人格改變、行為異常和言語障礙，典型者出現(xiàn)Kluver-Bucy綜合征，而空間定向及近記憶保存較好，F(xiàn)TD與AD的區(qū)別在于:AD通常早期出現(xiàn)認知功能障礙，如遺忘、視空間定向和計算力障礙，社交和禮儀相對保留［2］。

額顳癡呆合并MND是一種進行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，有特征性臨床表現(xiàn)和病理改變。額顳癡呆合并MND具有病因異質(zhì)性，病因至今尚不清楚。發(fā)病年齡為38～75歲，平均年齡55.4歲，首發(fā)癥狀是癡呆，表現(xiàn)為肆意行為，性格改變，但也有為神經(jīng)癥狀或者兩者同時發(fā)生的。從出現(xiàn)癡呆癥狀到神經(jīng)癥狀的時間多在1年內(nèi)。癡呆的癥狀為記憶、人格、情感及認知機能等的障礙。因部分癥狀與AD和Pick相似而被疑診為這兩種病，但是失用和失認、重復(fù)性尾語、視空間障礙在FTD合并MND是較少見的。Pick病往往無嚴重的人格障礙。其他一些精神癥狀包括記憶力下降、精神異常、自發(fā)言語減少。這些認知功能損害主要是雙側(cè)額葉功能異常引起的。所有的病例都有上運動神經(jīng)元或者下運動神經(jīng)元損害，但以下運動神經(jīng)元受損為主。所有的病例都可見肌肉的神經(jīng)源損害和肌束震顫，肌肉萎縮見于上肢的遠端、肩胛帶肌、額面肌肉萎縮、舌肌、下肢無明顯的萎縮和肌力減退。當肌肉萎縮達到一定程度時，球麻痹的癥狀就會出現(xiàn)，而且是主要死亡原因。錐體束癥并不是很明顯，神經(jīng)癥狀進展較迅速，而且影響本病的預(yù)后。癡呆合并MND常合并是ALS，錐體外系的癥狀如肌強直，靜止性震顫較少見。本病無特異的診斷標準，CT可見大腦額葉及額顳葉為主的輕到中度的萎縮，SPECT可見初期額葉血流低下，SPECT可在MRI尚未發(fā)現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變前就能提示大腦局部的機能異常，并能與AD鑒別。在不典型的病例可見眼肌麻痹、從癡呆到神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)經(jīng)歷很長的時間、更多的顳葉癥狀［3］。

額顳癡呆合并MND作為一種新的臨床病理實體，Mitsuyama［3］在這100余例的基礎(chǔ)上提出其臨床病理診斷標準:(1)額顳葉型癡呆，隱襲起病，大多在早老期，但也有再早老前期和老年期發(fā)病的;(2)神經(jīng)源性肌萎縮(ALS或進行性脊肌萎縮)，以上肢遠端、肩胛帶和面部明顯，雙下肢較少受累，下運動神經(jīng)元癥狀較上運動神經(jīng)元突出;(3)病程2～5年(平均30.6個月);(4)少見錐體外系癥狀和明顯感覺障礙;(5)影像學(xué)提示額顳葉萎縮或灌注下降、低代謝，腦脊液和腦電圖無特異性改變;(6)無家族史;(7)非特異性輕到中度變性改變，見于額顳皮質(zhì)、舌下神經(jīng)核、脊髓和黑質(zhì)。

額顳癡呆合并MND病理可見大腦額葉、顳葉有輕到中度皮質(zhì)萎縮，側(cè)腦室擴大，像Pick病的局限性萎縮和阿爾茨海默病的彌漫性的萎縮是不常見的，小腦、腦干無萎縮。組織學(xué)可見輕到中度神經(jīng)元缺失和神經(jīng)膠質(zhì)增生，一般局限于第Ⅱ?qū)樱橛泻＞d樣改變，基底節(jié)和杏仁核也有此改變［4］。65歲以上的患者可見老年斑，但比AD程度輕。球麻痹的患者可見延髓舌下神經(jīng)核高度脫落，有時面神經(jīng)核、疑核、迷走神經(jīng)背核及脊髓前角細胞脫落神經(jīng)膠質(zhì)增生，頸髓嚴重，胸髓次之，腰髓幾乎不受累。特征性改變?yōu)樵诖竽X皮質(zhì)第Ⅱ?qū)雍秃ｑR的齒狀顆粒細胞內(nèi)存在對泛素有免疫反應(yīng)的神經(jīng)元包涵體。可見皮質(zhì)、海馬、運動神經(jīng)元存在對泛素有免疫反應(yīng)而對微管關(guān)聯(lián)蛋白tau無免疫反應(yīng)的神經(jīng)元包涵體，所有的病例下運動神經(jīng)元都可見此包涵體。研究也發(fā)現(xiàn)在運動神經(jīng)元以外的小神經(jīng)元也存在對泛素有免疫反應(yīng)而對tau無免疫反應(yīng)的神經(jīng)元包涵體［5］。

圖1 頭部MRI軸位示腦溝腦池增寬，外側(cè)裂區(qū)萎縮明顯，顳葉萎縮

圖2 頭部MRI矢狀位示腦溝腦池增寬，額顳葉萎縮

本病需要與關(guān)島型帕金森-癡呆綜合征、不典型的額顳癡呆、Creutzfeldtk-Jakob病相鑒別。關(guān)島的ALS病例具有3大特點［6］:(1)突出的高發(fā)病率，時常伴有家庭人的罹患;(2)在一些ALS病例中同時發(fā)生明顯的癡呆和錐體外系病征;(3)帕金森氏病-癡呆復(fù)合型。Creutzfeldt-Jakob病表現(xiàn)為進行性癡呆、肌陣攣、視覺障礙、共濟失調(diào)，腦電圖有周期同步放電。

因此額顳癡呆合并運動神經(jīng)元病應(yīng)被看成是一個獨立的疾病，不能混淆與肌萎縮側(cè)索硬化和其他類型的癡呆。在臨床工作中我們需要對癡呆患者進行隨訪，觀察其會不會出現(xiàn)MND的，同時觀察ALS患者的認知功能。

［1］ Ikemoto A，Hirano A，Akiguchi I.Neuropathology of amyotrophic lateral sclerosis with extra-motor system degeneration:characteristics and differences in the molecular pathology between ALSwith dementia and Guamanian ALS ［J］.Ann Neurol，2001，49:501 －511.

［2］ 張穎冬.額顳癡呆［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2006，19:228－230.

［3］ Mitsuyama Y.Dementia with motor neuron disease［J］.Neuropathology，2000，20(Suppl):79 －81.

［4］ Bergmann M，Kuchelmeister K，Schmid KW，et al.Different variants of frontotemporal dementia:A neuropathological and immunohistochemical study［J］.Acta Neuropathol，1996，92:170 －179.

［5］ Hudson AJ.Amyotrophic lateral sclerosis and its association with Dementia，Parkinsonism and other neurological diseases:a review［J］.Brain，1981，104:217 －247.

［6］ Yoshida M.Amyotrophic lateral sclerosis with dementia［J］.Neuropathology，2004，24:87 －102.