放化療前后晚期卵巢癌中NF-κB和p53的表達(dá)及意義

夏玉兵 魏嵐 趙玉霞 張遠(yuǎn)航 張民杰

卵巢癌是導(dǎo)致婦女癌癥死亡的第四大主要原因。核轉(zhuǎn)錄因子кB(nuclear factor，кB)廣泛存在位點(diǎn))結(jié)合，調(diào)控多種基因表達(dá)，并被證實(shí)與許多惡性腫瘤的發(fā)病有關(guān)。近年發(fā)現(xiàn)，放療治療腫瘤的機(jī)制之一是通過p53依賴途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，p53基因在放療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程中起著十分重要的作用［1］。二者聯(lián)合檢測(cè)在卵巢癌中少有報(bào)道。本文通過應(yīng)用免疫組化檢測(cè)NF-кB和p53表達(dá)觀察放化療療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集開封市腫瘤醫(yī)院2006年5月至2010年9月選擇Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌卵巢癌患者43例(其中Ⅲ期32例及Ⅳ期11例)，為全組患者均完成治療前活檢或細(xì)針穿刺診斷及放化療后手術(shù)切除治療者。按病理類型分為漿液性囊腺癌組(23例)、粘液性囊腺癌組(11例)及其他上皮癌組(包括子宮內(nèi)膜樣癌及未分類癌)9例。患者平均年齡53.8歲(37～75歲);全部病例均經(jīng)病理及細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為卵巢上皮性惡性腫瘤。

1.2 治療方法 給予直線加速器 體外15 m-X線局部野+盆腔野，第一階段大野到DT 35～45 Gy后縮野，縮野后照射盆腔范圍為腫塊周圍外2～3 cm，DT:180～200CGy/次，5次/周，總劑量達(dá)到50～60 Gy/5.5～6.5周。放療同時(shí)給予順鉑40 mg/m2，阿霉素30 mg/m2，環(huán)磷酰胺0.6 g/m2靜脈注射，每周1次，共3～6次，并同時(shí)水化，支持治療。

1.3 療效評(píng)價(jià) 按WHO實(shí)體腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):完全緩解(CR)腫瘤完全消失超過4周，部分緩解(PR)腫瘤縮小50%以上不少于4周;穩(wěn)定(SD)，腫瘤縮小不到50%或增大不超過25%;進(jìn)展(PD)，腫瘤增大超過25%或出現(xiàn)新病灶，CR+PR合計(jì)為有效，SD+PD為無效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 全部病例放療結(jié)束1個(gè)月后復(fù)查，患者自覺癥狀都有明顯好轉(zhuǎn)。經(jīng)B超或CT示:腫塊消失32例，占74.42%;腫塊縮小一半以上者8例，占18.60%;穩(wěn)定2例和進(jìn)展1例。

2.2 卵巢上皮的惡性腫瘤漿液性癌、粘液性癌與其他上皮性癌對(duì)同步放化療有效性三者之比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 不同亞型的上皮性卵巢癌對(duì)放化療后療效情況(例，%)

2.3 放化療后上皮性卵巢癌NF-кB的陽性表達(dá)率明顯高于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039)。

2.4 放化療療后P53的陽性表達(dá)率明顯高于治療前，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)。

表2 43例晚期卵巢癌患者中治療前后NF-кB表達(dá)情況

表3 43例晚期卵巢癌患者中治療前后p53表達(dá)情況

2.5 上皮性卵巢癌放化療后p53和NF-кB/p65在癌中表達(dá)的相關(guān)性 在38例p53陽性漿液性卵巢癌中，NF-кB/p65有31例為陽性，p53陰性的5例漿液性卵巢癌中，NF-кB/p65有3例為陽性，兩者無相關(guān)性(r=0.255，P=0.099)。

3 討論

卵巢癌是以手術(shù)和放化療為主要治療手段，其中化療加放療在晚期卵巢癌治療中起著越來越重要的作用［1］。近年來，放療聯(lián)合化療治療晚期卵巢癌后一些臨床病理指標(biāo)的改變少見報(bào)道。放療作為化療的補(bǔ)充對(duì)局部病灶的控制起到關(guān)鍵的作用，卵巢上皮癌對(duì)放射治療屬于低中度敏感。關(guān)于卵巢上皮性腺癌的放射治療，國(guó)內(nèi)已有報(bào)道，尤其是局部壓迫的改善效果較好，雖然大部分患者在放療開始1～2周出現(xiàn)白細(xì)胞和血小板的減少以及惡心、嘔吐癥狀，但經(jīng)給予對(duì)癥支持治療后，患者均能堅(jiān)持放療。

近年研究發(fā)現(xiàn)NF-кB可調(diào)控多種生長(zhǎng)因子、黏附分子、細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移［2］。有研究發(fā)明抑制前列腺癌細(xì)胞中NF-кB的活化可以明顯減少裸鼠腫瘤的發(fā)生率及降低腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移［3］。Wang等［4］的研究發(fā)現(xiàn)，在具有抗胸苷酸合酶抑制劑(如5-氟尿嘧啶)抗性的腫瘤細(xì)胞株中，存在有激活的NF-κB信號(hào)可明顯增加其治療敏感性并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。對(duì)核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB引起化療耐藥機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，抗癌藥在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的同時(shí)通過活化核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB建立細(xì)胞的快速防御機(jī)制，在凋亡啟動(dòng)階段就阻斷死亡信號(hào)的傳遞。本文研究顯示放化治療后上皮性卵巢癌NF-κB的陽性表達(dá)率明顯高治療前，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039)。提示NF-κB在上皮性卵巢癌中高表達(dá)可能放療和化療藥物共同作用的結(jié)果，間接的促進(jìn)卵巢癌的凋亡過程。

p53基因編碼的核酸蛋白通常結(jié)合于DNA的特殊區(qū)域，在DNA轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖以及許多新陳代謝過程中中起著重要的作用。現(xiàn)已證實(shí)放療治療腫瘤的機(jī)制之一是通過p53依賴途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。放療使腫瘤細(xì)胞的DNA受損傷，損傷的DNA與p53蛋白結(jié)合，啟動(dòng)p53基因，使細(xì)胞進(jìn)入G1期生長(zhǎng)抑制并誘導(dǎo)損傷嚴(yán)重的細(xì)胞進(jìn)入凋亡狀態(tài)［5］。本文研究顯示p53基因在放療后表達(dá)高于放療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示可能是細(xì)胞損傷激活p53表達(dá)并參與了細(xì)胞的凋亡。與韓素夏等［6］p53在宮頸細(xì)胞癌放療后增高結(jié)果相一致。

鄭成義等［7］在化療食管鱗癌中發(fā)現(xiàn)NF-кB和p53呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)NF-кB和p53雖在治療后的上皮性卵巢癌組織中都呈現(xiàn)遞增趨勢(shì)，但二者并沒相關(guān)性。可能不同的組織中二者時(shí)空表達(dá)不同。

［1］劉麗影.卵巢癌綜合治療的進(jìn)展與現(xiàn)狀.癌癥進(jìn)展雜志，2003，1(3):120-125.

［2］Bharti AC，Aggarwal BB.Nuclear factor-kappa B and cancer:its role in prevention and therapy.Biochem Pharmacol，2002，64(5-6):883-888.

［3］Huang S，Pettaway CA，Uehara H，et al.Blockade of NF-kappa B activity in human prostate cancer cells is associated with suppression of angiogenesis，invasion，and metastasis.Oncogene，2001，20(31):4188-4197.

［4］WangW，Cassidy J.Constitutive nuclear factor-kappa B mRNA，protein overexp ression and enhanced DNA-binding activity in thymidylate synt hase inhibitor resistant tumor cells.Br J Cancer，2003，88(4):624-629.

［5］Belinsky SA，Middleton SK，Picksley SM，et al.Analysis of the K-ras and p53 pathways in X-ray-induced lung tumors in the rat.Radiat Res，1996，145(4):449.

［6］韓素夏，朱青，李明眾，等.放療前后宮頸癌細(xì)胞凋亡及Fas、p53及 bcl-2的表達(dá) .西安醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，22(6):543-545.

［7］鄭成義，王朝陽，聞吉軍，等.食管鱗癌中NF-кB、p53的表達(dá)及其新輔助化療敏感性的關(guān)系.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2009，17(12):2328-2330.