甲狀腺激素類似物DITPA的研究進展

李秀娟，張 劼

甲狀腺激素在人體中有著重要的生理功能，其作用是通過甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptors，TRs)介導完成。TRs分為TR－α和TR－β兩類，TR－α多分布于大腦和骨骼系統，調節大部分的甲狀腺激素和心臟交感信號通路之間的平衡;TR－β富于肝臟，主要調節甲狀腺激素對脂代謝的影響［1］。激素類似物可以選擇性作用于不同受體，一方面發揮甲狀腺激素的作用，另一方面避免不良反應。3，5－二碘甲狀腺丙酸 (3，5－diiodothyropropionic acid，DITPA)是一類甲狀腺激素類似物，其以相對低的親和力同時與 TR－α和 TR－β結合［2］。DITPA同三碘甲狀腺原氨酸 (T3)相比，缺少一個外環碘和羧酸側鏈胺，改變了它與受體結合位點的相互作用，進而改變受體構象，又因為構象改變，從而影響受體與組織特異性輔助因子的相互作用，最終使得DITPA在相關組織中的作用發生了不同于甲狀腺激素的改變［3］。本文簡述了近年來對DITPA的一些研究進展。

1 DITPA與心力衰竭

應用甲狀腺激素類似物治療心力衰竭的理論基礎包括已知的甲狀腺激素在心血管系統的作用，如增加左室收縮功能、改善舒張功能和降低外周血管阻力。在本身無甲狀腺疾病時，心力衰竭還與甲狀腺激素的代謝變化有關，例如甲狀腺病態綜合征［4］。但外源性甲狀腺激素會出現心率加快及代謝異常等難以接受的副作用。

一個關于DITPA初始劑量范圍的先期試驗在7個正常志愿者中進行，結果顯示使用DITPA未出現心率、血壓的不良反應［5］。接下來，一個心力衰竭動物模型試驗［6－7］和一個在 19 例充血性心力衰竭患者中進行的I期臨床研究［5］里，DITPA顯示出了有益的血流動力學效應:在提升左室功能的同時，對心率幾乎無影響。Goldman等［3］進行了關于充血性心力衰竭患者的DITPA安全性與有效性的隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照Ⅱ期臨床研究，結果顯示DITPA使心臟指數升高18%，體循環血管阻力降低11%，同時觀察到與心臟指數增加相平行的左室收縮末期內徑的減小，提示DITPA具有正性肌力作用，同時對心率的影響極小。但無證據證明DITPA能改善充血性心力衰竭的癥狀。

關于提升心臟指數的藥物在充血性心力衰竭中的應用尚存在爭議。有研究者認為升高的心臟指數和與此同時升高的心肌氧耗對機體是不利的。動物心力衰竭模型中，DITPA在增加心臟指數的同時未增加心肌氧耗［6］。如果將甲狀腺激素類似物用于心力衰竭治療，心臟指數提升是否具有臨床作用尚需進一步證實。

相比于取得心功能參數的目標，有關甲狀腺激素類似物的臨床研究更應考慮重要的生物學效應，如正常微循環的恢復和保持，而且達到這些效應所需的劑量常常更低，耐受性也更好。經實踐驗證有益于心血管的藥物，如β－受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑，關鍵是改善了左室重構和遠期效果。

2 DITPA與脈管系統

甲狀腺激素能促進正常心臟的血管發生和微動脈生長，如甲狀腺素 (T4)補充治療能阻止由丙硫氧嘧啶或甲狀腺切除術造成的甲狀腺功能減退 (甲減)大鼠的心肌小動脈顯著減少［8－9］。這些結果讓人想到甲狀腺激素對血管性疾病的潛在治療價值，但同時對于其加快心率和影響代謝等副作用的顧慮也隨之出現。

研究顯示甲狀腺激素及DITPA能刺激正常動物的血管發生［10］。在切除甲狀腺的SD大鼠中應用T4可阻止微動脈丟失及甲減的發展，而DITPA不僅阻止了心肌微動脈丟失，而且不會影響體溫及血流動力學減退，且對左室腔徑的超聲參數只有微弱影響。這些結果反映了DITPA有利于恢復健康的冠狀脈管系統，且作用獨立于甲狀腺對代謝及心功能的影響之外［11］。DITPA還能誘導梗死后心肌的血管發生和小動脈生長［12］，增加心肌病倉鼠心肌血流量［13］，阻止甲減大鼠腦血管的減少［14］。

DITPA促進血管生成的可能機制有:(1)直接誘發內皮細胞增殖和血管平滑肌細胞松弛［15］; (2)增加血管內皮生長因子164及188、基礎成纖維細胞生長因子、血管生成素－1及其受體Tie－2蛋白的表達［11］; (3)促進血管出芽和分枝，且同甲狀腺激素的效果相當［16］; (4)心肌梗死后，通過內皮氧化亞氮和β腎上腺素能途徑引發血管舒張［15］。研究顯示，DITPA的前血管發生作用始于內皮細胞膜的整合素 (integrin)αυβ3受體，由細胞外信號調節激酶1/2信號轉導途徑活化介導，具有促分裂原活化蛋白激酶依耐性，而四碘甲腺乙酸、PD98059(一種細胞外信號調節激酶1/2信號轉導級聯抑制劑)及XT199(一種整合素αυβ3小分子對抗物)可有效地抑制或阻止DITPA的前血管發生作用［16］。

臨床上，甲減的患者患冠狀血管疾病的風險更高;治療性血管發生已經作為糖尿病血管病變的新療法被提出討論。甲狀腺激素類似物，如DITPA可能為血管性疾病患者提供一種新的治療選擇。

3 DITPA對左室功能的影響

關于DITPA對左室收縮和舒張功能的影響報道不一致。Pennock等［6］和Mahaffey等［7］在心力衰竭、心肌梗死后試驗模型研究中發現，DITPA單獨或與卡托普利聯合應用時，可以通過顯著升高+dP/dt和－dP/dt值改善左室收縮及舒張功能，降低舒張末期壓。Morkin等［5］則認為DITPA改善舒張功能，而心臟收縮功能無變化。Spooner等［15］報道單獨應用DITPA僅降低+dP/dt值，并不明顯改變血流動力學。Kuzman等［13］研究顯示DITPA的應用未改變心肌病倉鼠的血流動力學。而最近的Ⅱ期臨床研究中，DITPA提升了心臟指數，左室收縮末期內徑有減小的趨勢，而舒張末期內徑無變化［3］。造成上述研究出現不同結論的原因可能與疾病模型類型、投藥劑量、投藥模式及試驗對象種類不同等因素有關。總之，目前DITPA對左室功能的影響尚無明確的定論。

4 DITPA對心率的影響

對心力衰竭患者進行的初期試驗顯示，DITPA對心率無明顯影響［5］。最近的Ⅱ期臨床研究顯示，大劑量的DITPA在早期可致心率輕微加快，但同對照組相比無顯著差異［3］。補充T4可以完全糾正切除甲狀腺大鼠的包括心動過緩在內的各項異常指標，而DITPA不能改善甲減導致的心率減慢［8］。關于 DITPA對心率影響較小的一種可能的解釋是DITPA下調了早老素，其能同CALP/KChIP4(一種電壓調節鉀通道蛋白)形成一種高分子量復合物。編碼動作電位復極化鉀通道的基因，受到甲狀腺狀態變化的強烈調節［17］，而DITPA對甲狀腺功能無明顯影響。

5 DITPA對血脂的影響

DITPA可使血漿總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平顯著降低，即使在應用他汀類藥物以后，DITPA還能使膽固醇水平進一步降低，顯示出DITPA的肝臟擬甲狀腺激素活性，而三酰甘油下降，高密度脂蛋白膽固醇無明顯變化［3，18］。DITPA 對脂代謝的影響使其可能用于高膽固醇血癥、常伴有脂代謝異常的疾病如甲減、糖尿病及冠心病伴高脂血癥，以及對常用的降脂藥療效不佳、存在禁忌或不能耐受的患者。當然，這都還需要對DITPA進行更加深入的相關研究。

6 DITPA對體質量的影響

體質量減輕是甲狀腺毒癥的典型表現，甲狀腺激素增加線粒體的氧化磷酸化和葡萄糖中間代謝產物的無效循環，從而增加產熱及耗能［4，18］。在Ⅱ期臨床研究中，DITPA使得受試者體質量明顯下降，顯示出了DITPA的擬甲狀腺激素作用。然而作為Ⅱ期臨床試驗，其目的之一就是檢驗安全性，因而在試驗中采用了盡可能大的劑量，體質量減輕在一些患者表現出的是與劑量相關;另外，相關研究還發現DITPA對體質量的影響幾乎發生在超重而非正常體質量的個體［3，19］。加之研究證明DITPA還能降低血脂，這樣一來，DITPA是否可以用于代謝綜合征及肥胖癥的治療或者改變肥胖者的代謝異常，還需要進一步的研究。

7 DITPA對 T3、T4、促甲狀腺激素(TSH)的影響

應用DITPA治療心力衰竭的Ⅱ期臨床試驗中，下丘腦－垂體－甲狀腺軸受到了抑制。在治療過程中，TSH水平迅速而持續地降低，而T3、T4降低幅度不大，這顯示出了DITPA的擬甲狀腺激素作用。然而，未發現可察覺的甲減或甲狀腺毒癥的癥狀或體征［3，18］。另外，DITPA 能輕度抑制心肌細胞胞膜攝取。

8 DITPA作用的靶基因及相關疾病研究

盡管已知心臟是甲狀腺激素的重要靶器官，但僅有有限的目標基因被鑒定出來。有研究者以寡聚核苷酸微點陣來鑒定受T3及DITPA調節的心臟基因，結果顯示，在T3和DITPA的作用下，編碼可收縮蛋白、肌質網Ca2+－ATP酶、參與線粒體氧化磷酸化的幾個蛋白質的基因上調;細胞色素c氧化酶、線粒體 H+－ATP合酶和線粒體ATP酶的信使RNA受到 T3和 DITPA 的刺激上調［21］。T3和DITPA對心肌細胞中基因表達的調節幾乎是相同的。另外，有研究者認為DITPA不同于甲狀腺激素的作用機制可能部分由基因活化的差異來解釋［22］。

單羧化物轉運體－8(monocarboxylate transporter 8，Mct－8)是一種甲狀腺激素細胞膜受體，Mct－8突變的患者臨床表現為甲狀腺及神經精神異常兩組癥狀。對顯示出人甲狀腺表型的Mct－8缺陷小鼠，DITPA能夠像甲狀腺激素一樣完全正?；械闹笜撕蛥担梢韵鄬Ψ荕ct－8依耐性地進入腦組織，同時不會因使用大劑量甲狀腺激素而引起肝毒性和其他代謝副作用［23］，但 DITPA在人類Mct－8突變患者中的應用還需進一步研究。

9 DITPA的不良反應及不足

甲狀腺切除大鼠模型研究中，在等摩爾基礎上，DITPA大約有2%的甲狀腺激素增加氧耗的活性［24］。DITPA用于心力衰竭治療的Ⅱ期臨床研究中，疲乏和胃腸不適的發生率相對突出，且不能明確地歸因于藥物劑量過大;體質量減輕在一些患者是與劑量相關的，而且幾乎都發生在超重而非正常體質量的個體;血清骨鈣素、N端肽及脫氧吡啶諾林水平增高，提示骨生成和降解，也就是骨代謝轉化的加強。另外，試驗顯示在充血性心力衰竭患者中360 mg/d DITPA的耐受性較差，盡管以90 mg/d即可能取得有效增加心臟指數和耐受性之間的平衡，但治療窗似乎顯得也很窄［3，18］。

10 小結

甲狀腺激素類似物的探索和發展旨在獲得既能發揮甲狀腺激素的有益作用，同時又把副作用降至最低。微小的結構修改可能改變甲狀腺激素的吸收、與受體的結合、共活化物或輔阻遏物的募集。探明DITPA等甲狀腺激素類似物的作用將有助于我們更好地開發其潛在的治療用途。盡管動物實驗和臨床證據顯示出甲狀腺激素類似物DITPA具有一定的治療前景，但其具體作用機制、臨床應用及不良反應尚需進一步的研究來證實和闡明。

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