多巴胺能神經(jīng)損傷與帕金森病的關(guān)系

呂廣秀 高國宇

解放軍第八五醫(yī)院分院兒科，上海 200235

隨著人口老齡化，神經(jīng)退行性疾病愈來愈多，帕金森病是老年性神經(jīng)退行性疾病的其中之一，好發(fā)于65歲以上的人群。中腦多巴胺能（mDA）神經(jīng)元在人類和動物的運動能力、情緒調(diào)節(jié)等重要生理過程中發(fā)揮著極其重要的作用，這些細胞功能和結(jié)構(gòu)的異常與多種精神疾病如帕金森病等有著非常密切的關(guān)系。了解mDA神經(jīng)元的發(fā)育過程將有助于理解這些疾病的發(fā)生和發(fā)展，但迄今為止有關(guān)這類神經(jīng)元發(fā)育的分子機制還知之甚少。由于多巴胺神經(jīng)元分布廣泛，故其損傷不僅表現(xiàn)為神經(jīng)元類型的臨床表現(xiàn)，也表現(xiàn)出區(qū)域性的臨床表現(xiàn)。但在發(fā)病的過程中，主要是中腦黑質(zhì)中的多巴胺神經(jīng)元嚴重受損，其他部位受損不明顯。故此，帕金森病出現(xiàn)特有的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的特異性損傷[1]。Greenamyre等[2]認為，神經(jīng)元的損傷與細胞中的多巴胺本身有關(guān)，因為多巴胺或其代謝產(chǎn)物在氧化過程中會產(chǎn)生自由基，從而使神經(jīng)元受傷。但是，帕金森患者的多巴胺能神經(jīng)的這種細胞應激反應只產(chǎn)生在黑質(zhì)，出現(xiàn)多巴胺能細胞的缺失，其他部位的細胞無此現(xiàn)象，此現(xiàn)象說明黑質(zhì)與其他部位中的多巴胺能神經(jīng)元存在差異[3]，現(xiàn)綜述如下。

1 基因的差異表達

黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的基因差異表達導致了細胞對帕金森病致病因子的易感性，或者增強了對細胞的保護作用。中腦腹側(cè)區(qū)中的基因異常表達也可能是保護細胞免受損傷。兩者位置相鄰的多巴胺能神經(jīng)元為何在帕金森病中只表現(xiàn)在黑質(zhì)，可能是基因的選擇性損傷。

1.1 α-突觸核蛋白和Parkin基因的作用

α-突觸核蛋白基因位于4q21～q23，全長117 Kb，為常染色體顯性遺傳，對一些酶進行生理調(diào)節(jié)，它是作用于細胞內(nèi)的多巴胺存儲來調(diào)理多巴胺代謝[4]，基因的異常可使α-突觸核蛋白發(fā)生病理性積聚，形成Leny小體，導致神經(jīng)元變性，而該蛋白尤其在黑質(zhì)中特異表達，增加了帕金森病的好發(fā)性[5]。Parkin基因在黑質(zhì)中最豐富，位于6q25.2～q27，其表達的Parkin蛋白有酶的活性，參與細胞內(nèi)異常蛋白的降解，是神經(jīng)元的保護劑，當基因異常，基酶的活性減弱或消失，異常蛋白不能降解，導致聚積，致多巴胺能神經(jīng)元受損或死亡，而發(fā)生帕金森病[6]。

α-突觸核蛋白和Parkin蛋白在人的正常腦組織中分布相似，兩者均位于突觸前膜，Shimura等[7]已證實α-突觸核蛋白為Parkin蛋白的作用底物。故此，Parkin基因異常導致Parkin蛋白功能損害或缺失，α-突觸核蛋白不能被降解在細胞內(nèi)累積，最終導致細胞受損或死亡，帕金森病從而產(chǎn)生。

1.2 轉(zhuǎn)錄基因Ebf1的作用

印敏等人建立了mDA神經(jīng)元分化過程中全基因表達譜及差異變化基因的數(shù)據(jù)庫，轉(zhuǎn)錄基因Ebf1通過抑制mDA神經(jīng)元向黑質(zhì)致密帶的遷移而調(diào)節(jié)黑質(zhì)在胚胎期的形成，這對認識發(fā)育時期多巴胺能神經(jīng)元富集的不同神經(jīng)核團之間（如腹側(cè)被蓋區(qū)與黑質(zhì)）如何分離的問題提供重要線索，也顯示出基因早期對帕金森病的影響[8]。

1.3 其他基因的異常

Ptx1、Ptx2、Ptx3等基因參與調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元的分化，特別是Ptx3，與神經(jīng)元的分化、發(fā)育調(diào)節(jié)關(guān)系密切。它幾乎都表達于中腦的多巴胺神經(jīng)元中[9]。中腦黑質(zhì)中的多巴胺神經(jīng)元發(fā)育需要Ptx3，Ptx3也影響中腦腹側(cè)區(qū)的多巴胺神經(jīng)元的生存，小鼠模型中去除Ptx3則出現(xiàn)黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元缺損明顯，似帕金森病的癥狀，說明Ptx3對黑質(zhì)至關(guān)重要[10]。

2 膠質(zhì)細胞的影響

帕金森病中，多巴胺能神經(jīng)元的丟失與膠質(zhì)細胞的反應性增強呈負相關(guān)。近年來的研究表明，腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞的激活增加了α巨核蛋白對神經(jīng)元的毒害作用，與帕金森病的發(fā)病相關(guān)[11]。小膠質(zhì)細胞激活所釋放的兩種炎癥因子整合素α及腫瘤壞死因子α在模型小鼠黑質(zhì)紋狀體內(nèi)有陽性表達，表明小膠質(zhì)細胞介導的炎癥損傷參與了帕金森多巴胺能神經(jīng)元的損害過程[12]。已發(fā)現(xiàn)在黑質(zhì)致密區(qū)中小膠質(zhì)細胞的密度較其他腦區(qū)明顯增高，作為腦內(nèi)免疫細胞，神經(jīng)損傷或凋亡的標志是小膠質(zhì)細胞的增生，目的是清除細胞碎片，產(chǎn)生細胞調(diào)節(jié)因子，促進組織修復和介導細胞的退變[13]。星形膠質(zhì)細胞在帕金森患者的黑質(zhì)中呈增生狀態(tài)，能產(chǎn)生多種具有保護多巴胺能神經(jīng)元作用的營養(yǎng)因子，其保護作用已在實驗中驗證[14]。一些外界因素如：在γ-干擾素等刺激下，星形膠質(zhì)細胞可產(chǎn)生一氧化氮等炎性因子，破壞線粒體的功能，導致神經(jīng)元變性。腫瘤壞死因子則可直接作用于多巴胺能神經(jīng)引起其死亡。

3 電生理特性的影響

黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元其突觸極化激活的陽離子電流較大，ATP依賴的K+通道在黑質(zhì)中水平較高，線粒體復合體Ⅰ抑制劑作用下，黑質(zhì)中的K+通道易被激活，導致細胞產(chǎn)生中毒受損[15]。電生理的異常也能導致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生選擇性損傷，但電生理的異常則定是基因分子出現(xiàn)異常所致，若能找到轉(zhuǎn)錄表達的基因?qū)ρ芯颗两鹕∫灿休^大幫助。已有學者利用細胞的電生理特性來分析比較帕金森病者蒼白球前后區(qū)域的電生理特性的差異來明確發(fā)生異常的區(qū)域，并可作為手術(shù)治療的指導依據(jù)[16]。

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