二苯乙烯苷對動脈粥樣硬化作用的研究

張燕堂 張穎 商戰平

二苯乙烯苷對動脈粥樣硬化作用的研究

張燕堂 張穎 商戰平

近年來，隨著人們生活習慣的改變和水平的提高，膳食結構的改變以及人口老齡化等原因，動脈粥樣硬化(AS)發病率呈現上升趨勢。從中藥中尋找能防治動脈粥樣硬化的有效藥物一直備受關注，二苯烯苷(TSG)是中藥何首烏的主要有效成分，經過大量的研究證實二苯烯苷對AS具有一定的防治作用，它有抗氧化、抗腫瘤、降脂、抗炎等作用，本文通過對其動脈粥樣硬化作用和機制做一綜述。

二苯乙烯苷;動脈粥樣硬化;綜述

心血管疾病是危害人類健康最常見的病癥之一，其中動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是心肌梗死、腦卒中和間歇性跛行等缺血性心腦血管栓塞性疾病的主要病理學基礎。發病機制較為復雜與許多因素相關。近年來，隨著人們生活習慣及水平的提高，膳食結構的改變以及人口老齡化等原因，AS發病率呈現上升趨勢，因此它的危害越來越引起人們的重視［1-3］。通過大量研究，人們對AS發病機制提出不同學說，從中藥中尋找能防治動脈粥樣硬化的有效藥物一直備受關注，為深入研究藥物抗動脈粥樣硬化的機制，進一步從細胞、基因及分子水平開展了基礎實驗研究。二苯烯苷(2，3，5，4'-2tetrahydroxy-st ilbene-2-β-Dgluco side，TSG)是中藥何首烏的主要有效成分，近年來經過大量的研究證實二苯烯苷對AS具有一定的防治作用，有抗氧化、抗腫瘤、降脂、抗炎等作用，本文通過其對動脈粥樣硬化作用和機制做一綜述，希望給動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化相關性疾病的研究提供一些幫助。

1 改善內皮細胞功能

內皮源性NO生成減少導致內皮依賴性血管舒張功能受損是高膽固醇血癥引起的血管病變和AS的早期特征［4］。在適當的治療下內皮功能障礙是可逆的，NO作為一種理想的抗AS因子，可以提高NO濃度來改善血管內皮功能。張偉［5］等人的研究表明，不同濃度TSG給藥均能顯著性升高血清和主動脈組織NO水平，且TSG各劑量組之間存在量效關系。體內NO是由一氧化氮合酶催化經L-精氨酸-NO成L-胍氨酸途徑中產生。一氧化氮合酶(NOS)是NO合成的關鍵酶，故NOS可調節NO的生成、維持正常水平的NO濃度及內皮功能。有研究表明，在一定劑量的TSG下能顯著性提高血清和主動脈組織NOS水平［6］。從而起到抗動脈粥樣硬化的作用。

在受到細胞外的氧化刺激后可激活細胞膜上Rac1調控的NAD(P)H氧化酶，再促使細胞漿中ROS水平增高，活性氧(ROS)可直接激活NF-κB，也可以通過氧化還原因子1或其他途徑間接使NF-κB活化，NF-κB活化后即可入核，結合在靶基因的啟動子上，誘導靶基因的轉錄。促進各種炎癥介質釋放而導致細胞的損傷。促進了AS的發展。研究表明［7］TSG能明顯改善H2O2損傷后內皮細胞的活性，實驗研究顯示TSG能夠下調內皮細胞過度表達的NF-κB，從而改善內皮細胞功能。

胡存華等［8］實驗結果表明，TSG具有提高體外培養內皮細胞抗氧化能力的作用，主要過程是通過降低其脂質過氧化作用，提高清除氧自由基能力和提高具有保護作用的。SOD來提高細胞的抗氧化能力，達到對內皮細胞的保護作用。

還可以通過上調AS動脈壁中 eNOS和 eNOS mRNA的表達，并抑制iNOS和iNOS mRNA的表達從而促進eNOS產生的NO合成，抑制iNOS產生的過量的NO合成，而對內皮有保護作用和對血管有舒張作用，這可能是TSG抗AS的機制之一［9］。

2 抑制血管平滑肌細胞增殖

平滑肌細胞(vaecular smooth muscle cell VSMC)過度增殖是AS形成的重要步驟，它與兩種因素有關:增殖和(或)凋亡率下降。最近發現在正常血管和AS各個階段的VSMC都存在細胞凋亡［10］。有研究表明，細胞增殖與細胞的周期關系密切，細胞增殖調節最終發生在細胞的周期水平上。細胞周期存在著兩個重要的限制點:G1/S和G2/M期，其中G1/S限制點是影響細胞周期的關鍵。通過限制點后，即使刺激信號被去除，細胞仍然會開始DNA的復制［11］。許曉樂［12］等人的研究顯示，在血清刺激下，G0/G1期的細胞明顯減少，進入S期、G2/M期的細胞增多，表明細胞增殖活躍。用TSG處理組與10%FBS組相比，G0/G1期比例明顯增高，S期細胞減少。因此TSG可能通過阻止VSMC通過細胞周期中的G1/S限制點，使其不能進入S期來實現其抑制VSMCs增殖的作用。

3 穩定斑塊作用

在正常生理條件下VEGF基本無表達，但在氧化型低密度脂蛋白、炎癥因了等AS危險因素都可促進VEGF的表達［13］。有研究報道，VEGF通過炎癥浸潤和新生血管形成等作用促進AS損傷的進展，同時VEGF亦可刺激ICAM-1，VCAM-1、白介素和基質金屬蛋白酶等AS危險因素。TSG可以抑制VEGF的表達減少AS斑塊的血管新生和危險因素的產生，對斑塊形成后的穩定性有一定作用，從而發揮其抗AS的作用［1］。

TSG在預防性給藥后，能顯著性下調血管組織中MMP-2和MMP-9的表達，降低血清TNF-α、IL-6和CRP水平。從而起到抗AS、穩定斑塊的作用［14］，使其發展為成熟的動脈粥樣斑塊。而且還可以通過降低apoE-/-小鼠主動脈壁ICAM-1與VCAM-1的表達，抑制 apoE-/-小鼠主動脈壁粥樣斑塊的形成［15］。

4 抗炎作用

炎癥刺激對動脈內皮粘附的增多是AS早期表現之一，細胞分子所介導的炎癥細胞與血管內皮細胞的粘附作用則被認為是AS重要的始動環節［16］。細胞粘附因子是一類能介導細胞間和細胞與細胞外基質間粘附的糖蛋白，在介導單核細胞向內皮細胞方面起重要作用［17］。經過藥物干預后發現，TSG可以降低細胞ICAM-1、VCAM-1的蛋白表達和mRNA表達，炎癥細胞的粘附能力下降，炎癥細胞向內皮下遷移粘附減少，即使AS的危險因素產生減少來影響AS的發生和發展［18］。也可以在核酸水平降低ICAM 1和VCAM 1的表達，即通過抑制炎癥細胞的遷移黏附來影響AS的發生和發展［19］而且在李彩蓉等［20］的研究顯示:大劑量TSG干預后能顯著性降低血清TNF-α、CRP、IL-6水平，而提示TSG可能通過調節炎癥因水平而預防糖尿病血管并發癥的發生。為臨床的治療提供一定的理論依據。

5 調脂作用

邢淑慧等［21］臨床試用首烏片治療高膽固醇血癥共178例，治療前平均血中膽固醇值為7.05 mmol/L，治療后平均下降到1.01 mmol/L。顯效者有68例(38.2%)，改善者有42例(23.6)，無效者有54例(30%)，加重者有14例(7.9%)，有效率為61.8%。氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoproteiox-LDL)是致AS的獨立危險因素，能夠損傷內皮細胞，導致內皮功能障礙;趨化單核細胞至內下間隙，促進平滑肌細胞增殖，參與泡沫細胞形成;誘導大量炎癥因子的生成，加速動脈硬化進程。何首烏提取物能有效抑制脂蛋白氧化［22］而其主要成分二苯乙烯苷是一種多羥基酚類化合物，其調節脂類代謝的機制可能是與抑制脂肪酶的活性有關，使得脂肪分解與吸收減少，促進脂肪排泄與轉化，降低游離脂肪酸(FFA)的水平，來抑制cAMP形成，使甘油三酯酶的活性降低，在脂肪組織中脂解作用減慢，血中非酯化脂肪酸濃度下降，使用于VLDL合成及分泌的膽固醇減少，降低TG生成減少，水解相應增加。使得HDL升高來對抗ox-LDL的毒性，從而來促進組織細胞內膽固醇的清除來調節血脂的作用［23］。

6 展望

綜上所述，可以看出經過大量實驗研究表明，何首烏中的主要有效成分TSG具有多種藥理作用，并可通過多種途徑防治AS。對TSG抗氧化、抗腫瘤、降脂、抗炎進行的研究和開發，也已取得一定的進展和成果。作為純中藥，應用前景非常廣闊。但目前，對TSG的研究還處于起始階段，仍有不少問題需要進一步闡明和研究，許多研究工作需要進一步深化。比如TSG抗動脈粥樣硬化作用靶點，其他方面的藥理活性，如提高免疫，增強神經功能，有無長期的毒性作用等。并在現有的藥物研究成果的基礎上，對其吸收、分布、代謝及排泄等各個環節進行再深入細致的研究，更好的揭示其發揮藥效的作用機制及物質基礎，為TSG的臨床開發利用奠定堅實的理論基礎，希望能研制出具有治療明確，無或小的的純天然藥物，為人類健康、生活質量、藥物的生產質量及醫療水平的提高作出貢獻。

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271000山東省泰安市泰山醫學院校醫院(張燕堂)，放射學院(張穎)，病理生理教研室(商戰平)