原發性肝癌的治療現狀

張良清 高海鴻

原發性肝癌的治療現狀

張良清 高海鴻

原發性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，治療方面目前仍是以手術治療為主的綜合治療模式，但術后5年復發率仍較高，而且很多患者就診時已失去手術機會。近年在非手術治療方面取得可喜的進展，很多方法可以延長壽命，改善生活質量。該文對原發性肝癌的治療現狀作一綜述。

原發性肝癌;治療;現狀

原發性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，治療方面目前仍然是以外科手術治療為主的綜合治療模式。外科手術目前仍被認為是最有效且有根治可能的治療手段，但很多患者就診時已失去手術治療的機會，而且手術后5年復發率亦較高。因而，非手術治療在醫學界亦得到相當的重視，近年在很多非手術治療方面取得可喜的進展。現將原發性肝癌的治療現狀作一綜述。

1 手術治療

目前公認，對于癌腫直徑小于或等于3 cm的小肝癌，手術切除是可使患者獲得長期生存的重要治療方法，手術方式包括規則性肝葉切除、肝段切除或局部切除、肝移植術等手術方式。復旦大學肝癌研究所1068例小肝癌切除后5年生存率為62.7%，10年生存率46.3%［1］。直徑大于5 cm的大肝癌，因常合并肝硬化，肝功能儲備差，術后肝容量小等，無論在手術難度或是手術危險性均遠大于小肝癌的手術治療。但近年來，隨著手術技術進步，大肝癌手術切除率不斷提高，包括一些10 cm甚至15 cm以上的特大肝癌都可能Ⅰ期切除。此類手術的死亡率及并發癥已降至最低，治療效果也不斷得到改善。元云飛等［2］對173例巨大肝癌患者的病例資料進行分析，結果術后3、5和10年累積生存率分別為31.9%、21.8%和8.3%。但有些巨大肝癌無法Ⅰ期切除，可術前行經導管肝動脈栓塞化療(TACE)，肝動脈栓塞化療(HACE)，肝動脈結扎(HAL)，局部冷凍等綜合治療方法，使癌腫縮小后進行Ⅱ期手術治療。復旦大學肝癌研究所204例大肝癌經TACE或HAL+HACE縮小后再切除的5年生存率56.5%，療效與小肝癌根性切除后相類似［3］。但可切除的肝癌，應首選Ⅰ期手術切除，不必待TACE后再手術，術前TACE并不能延長患者生存期。對于肝細胞肝癌合并門靜脈癌栓，估計能手術切除的病例可進行肝癌切除加門靜脈取栓術加術后TACE或術中肝動脈置管(HAI)和/或門靜脈置管(PVI)等積極、綜合的方法治療，有望能延長生存期。樊嘉等［4］將術前估計可切除的門靜脈癌栓患者分成4組:保守治療組、化療組、手術切除組、手術切除加化療組(術后TACE或HAI和/或PVI)，結果發現手術切除加化療組中位生存時間明顯高于其他三組(P＜0.05)。肝移植術亦應用于肝癌的治療，從理論上講，肝移植是治療肝癌的根治性方式，但目前國內尚無統一的標準，中華外科學會肝膽外科學會組推薦采用國際上廣泛應用的Milam標準或UCFS標準［5］。復旦大學肝癌研究所在UCSF標準基礎上適當放寬對腫瘤大小的限制，提出一個肝癌肝移植適應證新標準(上海復旦標準)［6］:單發腫瘤直徑≤9 cm，或多發腫瘤≤3個且最大腫瘤直徑≤5 cm、全部腫瘤直徑總和≤9 cm，無大血管(包括門靜脈主干及大分支、肝靜脈、下腔靜脈)侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移。但也有肝癌切除術后復發進行肝移植的研究，楊寧等［7］通過對肝癌切除術后復發12例(復發組)與移植前未接授手術治療47例(對照組)進行比較，兩組無瘤期時間及1、2年存活率差導無顯暑性意義，認為肝移植是肝癌切除術后復發患者的有效治療方法，但同時適應證的選擇非常關鍵。

2 化療

對于可以手術治療的患者，應優先選用手術治療，然而在臨床工作中，80%原發性肝癌在確診是已存在肝內播散、遠處轉移或伴嚴重的肝硬化，不能手術治療。此時，系統性化療在內的非手術療法可以提高患者的生活質量或延長生存期。全身性化療由于其副作用大，效果不理想，臨床應用受限。目前以局部化療常用，包括經導管肝動脈栓塞化療(TACE)，手術肝動脈置管(HAI)和/或門靜脈置管(PVI)化療，腹腔化療等。單藥化療包括蒽環類抗瘤藥、氟尿嘧啶類、喜樹堿、鉑類、吉西他濱等，但療效不高，副作用大，現在一般不提倡單獨應用。目前多采用聯合化療方案。如以ADM(E-ADM)和/或PDD為基礎的聯合方案;以E-ADM、PDD和5-FU組成的ECF方案;還有以 L-OHP為主的聯合方案如 XELOX方案［8］及GDMOX 方案［9］等。

3 放射治療

3.1 體部伽馬刀 伽瑪刀是立體定向多源旋轉聚焦原理治療腫瘤的大型放療設備，就一種融合現代計算機技術和外科技術于一體的治療性設備，它將鈷-60發出的伽瑪射線幾何聚焦，集中射于病灶，一次性、致死性的摧毀靶點內組織，而射線經過人體正常組織幾乎無傷害，并且劑量銳減，因此其治療照射范圍與正常組織分界非常明顯。康靜波等［10］采用伽瑪刀對肝癌進行治療治療后3個月總的有效率為81.0%(123/ 152)，6個月總的局部控制率及生存率分別為63.2%(96/ 152)、66.5%(101/152);1年總的局部控制率及生存率分別為39.4%(37/94)、41.5%(39/94)。

3.2 X刀立體定向放射治療 X刀是繼伽瑪刀之后迅速發展起來的立體定向放射治療技術，這種放療系統由高精度立體定向系統、直線加速器、準直器、CT，并在電子計算機幫助下，利用電子直線加速器產生的高能X線，通過采用高精度立體定位，三維治療計劃和在直線加速器上進行非共面多軌跡等中心旋轉照等技術相結合，實現多野、多集束照射病變，集中照射靶點，使腫瘤病灶受到致死性高劑量照射，而周圍組織受量很小，從而獲得徹底損毀腫瘤病灶又不傷及相鄰正常組織的效果。不能或不愿手術的較小肝癌為其適應證。此外對于相對局限的腹膜后淋巴結，不能手術和化療無效的盆腔局部病變也可應用立體定向放療。朱啟峰［11］從1999年8月至2001年12月采用X刀治療肝癌患者40例(11例原發肝癌，29例肝轉移癌)，采用6～7個照射野進行照射，90%劑量線包括計劃靶區(PTV)，每周三次，每次5～9Gy(平均7Gy)，總劑量從25～50Gy(平均402Gy)。結果 在所有的患者中，癥狀不同程度減輕，CR 32.5%、PR 45%、NC 12.5%、PD 10%，在12個月的隨訪中，3、6、9、12個月生存率分別為95%、67.5%、45%和275.%。

3.3 放射粒子125I植入治療 是一種將125I放射源植入腫瘤內部，讓其持續釋放出射線以摧毀腫瘤的治療手段。每個125I粒子就像一個小太陽，其中心附近的射線最強，可最大限度降低對正常組織的損傷。夏棟等利用超聲引導下對17例肝癌行125I粒子植入治療，結果所有患者臨床癥狀得到不同程度的改善，術后復查見瘤體明顯縮小，認為放射性粒子植入在肝癌治療中有較高的應用價值，增加了中晚期肝癌的有效治療手段［12］。

3.4 三維適形放療(3dCRT) 是依靠CT、MRI或PET等影像技術及先進的計算機三維治療計劃系，使放療的高劑量分布在三維方向上與靶區的實際形狀相一致，使體內放射線的劑量主要集中在腫瘤區內，周圍正常組織公受到很小的劑量照射。孫廣輝等［13］采用X-刀立體定向放射系統，CT掃描定位治療原發性肝癌。結果所有病例隨訪3～36個月，全部病例臨床癥狀均有明顯改善，病體縮小5% ～100%。

4 微創治療

是在CT或B超的引導下，經皮穿刺或手術使用射頻、冷凍或電化學等物理方法直接作用于腫瘤組織局部，使癌組織壞死，達到縮小或消除腫瘤的目的。

4.1 射頻治療 對于小肝癌，尤其是伴有重度肝硬化的、或位于肝門區靠近大血管的小肝癌，療效好且損傷小。對于大肝癌，射頻與TACE聯合應用，可提高療效。鮑恩武等［14］的研究表明:射頻治療后肝癌患者的機體免疫力得到增強，可以降低治療后腫瘤轉移的發生。對于能手術切除的小肝癌是選擇手術或是選擇射頻消融治療仍是個爭論激烈的問題，就目前已有的資料來講手術切除與局部消融治療小HCC兩者在遠期存活率方面差異無統計學意義。手術切除的優勢是局部復發率低、無瘤存活率高;不足之處是創傷大、術后并發癥發生率高、住院時間長。相反，局部消融治療的優勢是創傷小、并發癥發生率低、住院時間短;不足之處是局部復發率高、無瘤存活率低［15］。

4.2 微波與射頻機制相似，近年來的研究［16］也發現微波除熱凝固效應外，還有強機體免疫功能作用。

4.3 氬核刀-腫瘤冷熱消融治療 是90年代發展起來的最新技術，是一種只在刀尖冷凍，刀柄保持常溫，刀尖在氬氣(冷媒)作用下60 s之內溫度降至-140℃，再借助氦氣(熱煤)又可使溫度回升至20℃ ～45℃，這種冷熱逆轉療法對腫瘤摧毀更徹底，并可調控腫瘤抗原、激活機體抗腫瘤免疫反應。氬氦刀冷凍治療肝癌的適應證同微波和射頻，可采用術中或經皮穿刺治療.氬氦刀技術安全有效，損傷小、痛苦小、恢復快，可單獨及聯合應用治療腫瘤，對肝癌的治療是有效的［17］。王春平等［18］采用氬氦超導手術系統，在B超引導下經皮氬氦刀治療300例HCC患者，結果165例患者的223個瘤體［直徑(7.2±2.8)cm，5.0～15 cm］未被徹底毀損，135例的185個瘤體［直徑(5.6±0.8)cm，1.9～7.0 cm)］被完全毀損，兩組腫瘤直徑差異有統計學意義(P＜0.01)。265例患者隨訪中位時間為31.2(6～63)個月，徹底毀損組(經氬氦刀治療后腫瘤被完全毀損)腫瘤原位復發率為16.3%(22/135)，肝動脈化療栓塞(TACE)組(經氬氦刀治療后腫瘤未被完全毀損，再聯合TACE治療)原位復發率為47.1%(41/87)，兩組腫瘤原位復發率差異有統計學意義(P＜0.01)。早期、中期、進展期肝癌(巴塞羅納肝癌分期標準)術后生存期分別為(38.7± 3.8)、(26.5±4.2)、(16.9±1.4)個月。17例(5.7%)發生嚴重并發癥，包括冷休克6例(2.0%)、肝癌破裂出血5例(1.7%)、應激性胃黏膜出血4例(1.3%)、肝功能衰竭2例(0.7%)。術后肝功能多有輕度損害，2周左右恢復至術前的基線水平。

4.4 高強聚焦超聲 高功率聚焦超聲束聚集于體內某一焦域，在局部產生瞬間高溫(可達70°～100℃)，從而破壞靶區組織，對周圍組織無損傷或損傷極少，并可反復多次治療。沙衛紅等應用高強度聚焦超聲治療進展期肝癌，顯效和有效率分別為28.5%和60.3%，對照組分別為0%和16.7%，總體有效率(88.8%)明顯高于對照組(16.7%)，P＜0.01。患者的1年、2年生存率(分別為50%、30.9%)均明顯高于對照組(分別為 3.6%、0%)，差異有統計學意義 P ＜0.01［19］。

5 生物治療

由于分子生物學以及基因重組技術的迅猛發展，使腫瘤的生物治療成為繼手術、放療、化療后又一種新的治療模式，并取得越來越多可喜的成果，顯示出了潛在的療效和良好的發展前景。生物治療包括分子靶向治療、免疫治療、基因治療、內分泌治療、干細胞治療等。

6 中醫中藥治療

中醫中藥可以減輕化療藥物的副作用，改善生活質量，延長生存期。中藥可以在多個層面對免疫系統發揮調節作用，通過改善機體的免疫功能從而有效阻止腫瘤的發生和發展，減輕化療藥物對機體免疫功能的損害，增加化療藥物的敏感性，加強對腫瘤細胞的免疫監視［20］。吳洪斌等［21］選擇中晚期原發性肝癌病例150例，給予口服復方黨參白術顆粒，治療后腫瘤體積大小變化:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)病例分別為 0、38、72、40;臨床癥狀和體征改善情況:72例明顯改善，54例部分改善，24例病變進展;治療后血清AFP水平明顯下降，患者生活質量明顯提高。吳洪斌;程琳等［22］選擇中、晚期原發性肝癌病例150例，給予口服健脾理氣顆粒，治療后72例明顯改善，54例部分改善，24例病變進展，血清AFP水平明顯下降，患者生活質量明顯提高。

綜上所述，雖然目前對肝癌的治療還沒有出現一個根本性的轉折，但是肝癌的各種治療方法和手段都取得了長足的進步，取得了可喜的成果。相信隨著社會的進步和醫療科學的發展，人們會在肝癌甚或癌癥的治療方面會取得一個又一個的進步，直至最終攻克癌癥。

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