抗血栓形成藥物的療效和安全性探討

張勤倉 張隆 朱衛(wèi)江

抗血栓形成藥物的療效和安全性探討

張勤倉 張隆 朱衛(wèi)江

2005年美國心臟學(xué)會(ACC)、美國心臟學(xué)會(AHA)和歐洲心臟學(xué)會(ESC)修訂的PCI指南，圍術(shù)期心肌梗死的平均發(fā)生率分別為(23±12)%、(23±12)%和(27±12)%［1］。主要預(yù)防圍術(shù)期心肌梗死措施是應(yīng)用抗血小板和抗凝藥物治療以減少血栓形成。作者在臨床藥學(xué)查房的過程中觀察到，行PCI術(shù)后的患者，常規(guī)應(yīng)用抗血小板和抗凝藥物預(yù)防血栓形成，預(yù)防方案為:術(shù)前使用阿司匹林(拜阿司匹林)300 mg，1次/d，氯吡格雷(波立維)750 mg，1次/d，術(shù)后使用阿司匹林300 mg，1次/d，共用一個月，后改為100 mg，1次/d維持，氯吡格雷75 mg，1次/d維持一年，低分子肝素(克塞或速礕凝)0.75～1 mg/(kg·h)，1次/12 h，共3～5 d;在上述治療的基礎(chǔ)上根據(jù)患者情況加用鹽酸替羅非班(欣維寧)，起始劑量0.2～0～4 ug/(kg·min)，30 min內(nèi)靜脈滴注，繼續(xù)以0.05～0.1 ug/(kg·min)的速度維持滴注13～26 h。有些患者在上述方案中會出現(xiàn)皮膚黏膜、消化道出血的不良反應(yīng)。查閱我院07年行PCI術(shù)的患者病歷共202份進(jìn)行回顧性分析，并結(jié)合文獻(xiàn)資料對使用抗血小板和抗凝藥物的療效及安全性進(jìn)行簡要評價。

抗血栓形成藥物;療效;安全性

1 抗血小板藥物

1.1 阿司匹林(Aspirin)又稱乙酰水楊酸，它是通過使環(huán)氧化酶失活而抑制血小板激活劑血栓素的合成。阿司匹林口服后吸收迅速，大約30～40 min血漿濃度達(dá)到高峰，但腸溶制A2劑需3～4 h血漿濃度方可達(dá)到高峰，盡管阿司匹林迅速從血循環(huán)中消失，但一旦作用于血小板，其對環(huán)氧化酶的抑制是持久的。

阿司匹林的安全性［2］:阿司匹林的不良反應(yīng)有:過敏;藥物的胃腸刺激作用所致的上腹部不適、惡心、納差;消化道出血;皮膚出血點等。但在目前的推薦劑量下其不良反應(yīng)發(fā)生率較低。研究發(fā)現(xiàn)，每5 000例接受阿司匹林治療者中會出現(xiàn)1例上消化道出血;而阿司匹林每治療1000例患者，每年就會預(yù)防19例嚴(yán)重血管事件的發(fā)生。由于不能耐受，或有不良反應(yīng)而停藥或減少劑量的僅占很小一部分。將阿司匹林的不良反應(yīng)與帶來的效益相比較，絕對獲益遠(yuǎn)超過出血等主要并發(fā)癥。

1.2 氯吡格雷 為新一代抗血小板藥物，是抑制血小板凝集的噻吩吡啶類衍生物，其藥理機制是作用于ADP受體抑制血小板聚集。該產(chǎn)品自1997年證實在心血管病二級預(yù)防中的作用，才開始在臨床上廣泛應(yīng)用，氯吡格雷為抑制ADP受體的抗血小板藥ADP為血小板激動劑，它是通過選擇性地抑制ADP與其他血小板膜受體的結(jié)合，使與之耦聯(lián)的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的纖維蛋白原結(jié)合點不能暴露，使纖維蛋白原無法與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，并通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴增，從而不可逆地抑制血小板相互聚集，同時還具有防止血管內(nèi)膜增厚的作用［3］。部分患者會出現(xiàn)氯吡格雷“抵抗”［4］的現(xiàn)象。

氯吡格雷的安全性評價［5］:氯吡格雷的主要不良反應(yīng)有:皮疹、腹瀉、上消化道不適、上消化道出血、中性粒細(xì)胞減少等。CAPRIE研究中，應(yīng)用氯吡格雷預(yù)計每1000人/年可防止24次一級缺血事件的發(fā)生，而服用阿司匹林則預(yù)計每1 000人/年中能防止19次。這提示應(yīng)用氯吡格雷可使一級臨床缺血事件被預(yù)防的幅度上升26%。該研究結(jié)果還顯示，服用氯吡格雷可使急性心肌梗死的相對危險度降低19.2%(P=0.008)。近來，Zusman等依據(jù)現(xiàn)有眾多的臨床治療資料推薦在動脈粥樣硬化患者的防治中應(yīng)用氯吡格雷以預(yù)防腦中風(fēng)、心肌梗死等急性缺血的發(fā)生。

1.3 鹽酸替羅非班［6］它通過選擇性的與血小板膜上GPbⅡ/Ⅲa受體結(jié)合占據(jù)了其上的結(jié)合位點，使GPbⅡ/Ⅲa受體不能與凝血因子結(jié)合，從而抑制血小板聚集。鹽酸替羅非班對各種刺激因素誘發(fā)的血小板聚集都有效，其抑制作用與劑量成正比。對急性冠狀動脈綜合征患者鹽酸替羅非班作用更顯著。當(dāng)鹽酸替羅非班與噻氯匹啶(ticlopidine)合用時可使鹽酸替羅非班的抗血小板聚集作用進(jìn)一步加強，而鹽酸替羅非班與阿司匹林(aspirin)合用時其抗血板聚集作用無變化。

鹽酸替羅非班的安全性評價［7］:出血并發(fā)癥，由于鹽酸替羅非班抑制血小板凝集，因而出血為其主要并發(fā)癥。在國外多個試驗研究中，均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重出血發(fā)生率的增加，更重要的是沒有顱內(nèi)出血增多的報道，安慰劑組和鹽酸替羅非班組的累積發(fā)生率均為0.1%。因此，在應(yīng)用鹽酸替羅非班過程中出血并發(fā)癥的發(fā)生率低，應(yīng)用的安全性高。血小板減少癥，在應(yīng)用鹽酸替羅非班后，少數(shù)患者會發(fā)生血小板減少癥(血小板計數(shù)＜100×109/L)，其發(fā)生率及嚴(yán)重程度可能與藥物應(yīng)用劑量及療程長短有關(guān)。因此，在給予鹽酸替羅非班之后最初2～4 h之內(nèi)需要進(jìn)行血小板計數(shù)檢測，并在整個治療過程中隨訪。

2 抗凝藥物

2.1 低分子肝素(LMWH)［8］由普通肝素(UFH)酶解或化學(xué)降解的方法而得其相對分子質(zhì)量為2000～10000，平均為5000左右的混合物。低分子肝素是經(jīng)典的凝血酶抑制劑。低分子肝素的平均分子量是普通肝素的1/3，具有抗Xa活性，抗凝效果穩(wěn)定，生物利用度高，半減期長，不需靜脈注射，血小板減少和肝素導(dǎo)致的出血并發(fā)癥低的優(yōu)點，因此人們對低分子量肝素在急性冠脈綜合征和冠脈介入術(shù)后患者中進(jìn)行了許多有益的研究，結(jié)果表明低分子量肝素在降低病死率的同時并不增加出血的危險性。

2.2 低分子肝素的安全性評價［9、10］現(xiàn)在越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明低分子肝素的抗凝療效相當(dāng)于或優(yōu)于普通肝素。低分子肝素與肝素有著相同的副作用，出血仍是最值得重視的問題。目前臨床上對低分子肝素的療效及副作用僅靠臨床經(jīng)驗判斷。近年來有越來越多的有關(guān)低分子肝素安全性的研究，大多數(shù)研究是低分子肝素與普通肝素對照分析，結(jié)果均顯示低分子肝素相對肝素是更加安全的抗凝藥物。

3 阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合用藥

循證醫(yī)學(xué)結(jié)果支持和《阿司匹林在動脈硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用:中國專家共識(2005)》建議:僅在急性冠脈綜合征的UA、NSTEMI、STEMI以及擇期進(jìn)行經(jīng)皮冠脈介入治療時進(jìn)行聯(lián)合用藥(阿司匹林和氯吡格雷或阿司匹林和華法林聯(lián)用)，除上述聯(lián)用適應(yīng)證外，臨床對聯(lián)用抗血小板藥應(yīng)慎重。目前臨床上大多采用聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷，術(shù)后再聯(lián)合應(yīng)用1個月，然后長期應(yīng)用阿司匹林的方法。CURE試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷組加阿司匹林組聯(lián)合心血管事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中)的發(fā)生率明顯低于單用阿司匹林組［11］。PCICURE為其亞研究，通過隨機、雙盲的方法研究PCI術(shù)后長期聯(lián)合使用氯吡格雷阿司匹林的療效及安全性。結(jié)果顯示氯吡格雷組心血管死亡、心肌梗死事件發(fā)生率下降31%，提示PCI術(shù)前短期、術(shù)后長期聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林是有益的［12］。

4 回顧性調(diào)查結(jié)果

對本院07年P(guān)CI術(shù)后患者在均使用阿司匹林、氯吡格雷、肝素的基礎(chǔ)上，對替羅非班在PCI術(shù)后應(yīng)用的療效和藥物安全性進(jìn)行調(diào)查。202份病歷均為急診或擇期PCI術(shù)的冠心病患者。其中常規(guī)組(阿司匹林，低分子肝素，氯吡格雷)患者有153人，在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上使用替羅非班的患者有49人，觀察兩組臨床事件的發(fā)生。結(jié)果顯示:替羅非班組和常規(guī)組沒有復(fù)合終點事件的發(fā)生，提示，替羅非班可降低PCI術(shù)后患者心血管事件的發(fā)生率，其療效與常規(guī)組相似。ST段下移:與術(shù)前相比，術(shù)后兩組患者心電圖ST段下移的程度均明顯減少(P＜0.01)。與術(shù)前比，替羅非班組ST段下移減少(0.028±0.011)mv，常規(guī)組減少(0.019±0.013)mv，兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，心電圖指標(biāo)改善程度從數(shù)值上看，替羅非班組改善明顯;心肌酶譜:與術(shù)前相比，術(shù)后兩組患者心肌酶譜CK、CK-MB明顯減少(P＜0.05)，與術(shù)前比，替羅非班組心肌酶譜CK、CK-MB分別減少(189±49)U/L、(16±11)U/L，常規(guī)組心肌酶譜CK、CK-MB分別減少(170±52)U/L、(10±8)U/L，兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，替羅非班組心肌酶指標(biāo)的下降程度較常規(guī)組明顯;提示，在阿司匹林、氯吡格雷、肝素的基礎(chǔ)上合用替羅非班，對預(yù)防PCI術(shù)后冠脈再凝血的療效較好。試驗中主要不良事件［13］為各類出血反應(yīng)，這是由藥物的藥理機制決定的。替羅非班組出血的不良反應(yīng)發(fā)生率(30.6%)高于常規(guī)組(24.2%)，雖無統(tǒng)計學(xué)差異，但提示替羅非班與肝素、阿司匹林、氯吡格雷合用，出血的危險性可能增加。此結(jié)果與文獻(xiàn)［14］基本一致。PCI術(shù)前后兩組的血小板計數(shù)沒有發(fā)生明顯變化，說明藥物防止PCI術(shù)后患者的血小板的凝集。阿司匹林、氯吡格雷、肝素基礎(chǔ)上合用替羅非班預(yù)防PCI術(shù)后冠脈再凝血療效確切，能明顯減少心血管并發(fā)癥等不良事件和心肌梗死發(fā)生率及死亡率，并可改善患者缺血性心電圖及心肌酶譜的表現(xiàn);替羅非班的不良反應(yīng)輕微，患者一般可耐受。因此替羅非班預(yù)防患者PCI術(shù)后的冠脈再凝血安全有效。

［1］Smith SC J r，F(xiàn)eldman TE，Hirshfeld JW J r，et al.ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention-summary article:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines(ACC/AHA/SCAIWriting Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention).Circulation，2006，113(1):156-175．

［2］Antithrombotic trialists'collaboration.Collaborativemeta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death，myocardial infarction，and stroke in high risk patients.BMJ，2002，324:71-86．

［3］Herbert JM，F(xiàn)rehel D，Valle E，et al.Biochemical and pharmacological properties of clop idogrel:a new ADP receptor antagonist.Eur Heart J，1999，(supp A):A21-A40．

［4］Matetzky S，Shenkman B，Guetta V，et al.Clop idogrel resistance is associated with increased risk of recurrentatherothrombotic events in patientswith acutemyocardial infarction.Circulation，2004，109(25):3171-3175．

［5］CAPRIE steering committee.A randomized，blinded，trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischnemic events(CAPRIE).Lancet，1996，348(9038):1329-1339．

［6］Vorchheiner DA，Badimon JJ，F(xiàn)usterV.Platelet glycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonists in cardiovascular disease.JAMA，1999，281:1407-1414．

［7］PURSUIT study Investigators.Inhibition of platelet glycoproteinⅡb/Ⅲa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes.N Engl JMed，1998，339:436-443．

［8］Hish JR，Aschke R.Hepariu and Low-molecular-Weight.Chest，2004，126:188-203．

［9］Rdzanek H.Commentary to the article:Montalescot G，White HD，Gallo R，et al.STEEPLE Investigators.Enoxaparin versus unfractionated heparin in elective percutaneous coronary intervention.Kardiol Pol，2006，64(10):1150-1152．

［10］Mcgarry LJ，Stokes ME，Thompson D.Outcomes of thromboprophylaxiswith enoxaparin vs.unfractionated heparin in medical inpatients.Thromb J，2006，4:17．

［11］Mehta SR，Yusuf S.The Clopidogrel in Unstable angina to Prevent Recurrent Events(CURE)trial programme;rationale，design an baseline characteristics including a meta analysis of the effects of the thienopyridines in vascular disease.Eur Heart J，2000，21(24):2033-2041．

［12］Mehta SR，Yusuf S，Peters RJ，et al.Effects of pretreatmentwith clopidogrel and aspirin followed by long term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention:the PCI CURE study.Lancet，2001，358(9281):527-533．

［13］郭來敬，唐強，胡大一.國產(chǎn)鹽酸替羅非班在急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中臨床應(yīng)用的研究.臨床薈萃，2006，21(23):1697-1700．

［14］Rasmussen S，Husted SE.Tirofiban(Aggrastat)A nor peptide glycopro-tein Ⅱ b/Ⅲ a receptor inhihitor.Ugeskr Laeger，2001，163:461．

830001 烏魯木齊，自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部