抗血栓形成藥物的療效和安全性探討

張勤倉 張隆 朱衛江

抗血栓形成藥物的療效和安全性探討

張勤倉 張隆 朱衛江

2005年美國心臟學會(ACC)、美國心臟學會(AHA)和歐洲心臟學會(ESC)修訂的PCI指南，圍術期心肌梗死的平均發生率分別為(23±12)%、(23±12)%和(27±12)%［1］。主要預防圍術期心肌梗死措施是應用抗血小板和抗凝藥物治療以減少血栓形成。作者在臨床藥學查房的過程中觀察到，行PCI術后的患者，常規應用抗血小板和抗凝藥物預防血栓形成，預防方案為:術前使用阿司匹林(拜阿司匹林)300 mg，1次/d，氯吡格雷(波立維)750 mg，1次/d，術后使用阿司匹林300 mg，1次/d，共用一個月，后改為100 mg，1次/d維持，氯吡格雷75 mg，1次/d維持一年，低分子肝素(克塞或速礕凝)0.75～1 mg/(kg·h)，1次/12 h，共3～5 d;在上述治療的基礎上根據患者情況加用鹽酸替羅非班(欣維寧)，起始劑量0.2～0～4 ug/(kg·min)，30 min內靜脈滴注，繼續以0.05～0.1 ug/(kg·min)的速度維持滴注13～26 h。有些患者在上述方案中會出現皮膚黏膜、消化道出血的不良反應。查閱我院07年行PCI術的患者病歷共202份進行回顧性分析，并結合文獻資料對使用抗血小板和抗凝藥物的療效及安全性進行簡要評價。

抗血栓形成藥物;療效;安全性

1 抗血小板藥物

1.1 阿司匹林(Aspirin)又稱乙酰水楊酸，它是通過使環氧化酶失活而抑制血小板激活劑血栓素的合成。阿司匹林口服后吸收迅速，大約30～40 min血漿濃度達到高峰，但腸溶制A2劑需3～4 h血漿濃度方可達到高峰，盡管阿司匹林迅速從血循環中消失，但一旦作用于血小板，其對環氧化酶的抑制是持久的。

阿司匹林的安全性［2］:阿司匹林的不良反應有:過敏;藥物的胃腸刺激作用所致的上腹部不適、惡心、納差;消化道出血;皮膚出血點等。但在目前的推薦劑量下其不良反應發生率較低。研究發現，每5 000例接受阿司匹林治療者中會出現1例上消化道出血;而阿司匹林每治療1000例患者，每年就會預防19例嚴重血管事件的發生。由于不能耐受，或有不良反應而停藥或減少劑量的僅占很小一部分。將阿司匹林的不良反應與帶來的效益相比較，絕對獲益遠超過出血等主要并發癥。

1.2 氯吡格雷 為新一代抗血小板藥物，是抑制血小板凝集的噻吩吡啶類衍生物，其藥理機制是作用于ADP受體抑制血小板聚集。該產品自1997年證實在心血管病二級預防中的作用，才開始在臨床上廣泛應用，氯吡格雷為抑制ADP受體的抗血小板藥ADP為血小板激動劑，它是通過選擇性地抑制ADP與其他血小板膜受體的結合，使與之耦聯的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的纖維蛋白原結合點不能暴露，使纖維蛋白原無法與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結合，并通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴增，從而不可逆地抑制血小板相互聚集，同時還具有防止血管內膜增厚的作用［3］。部分患者會出現氯吡格雷“抵抗”［4］的現象。

氯吡格雷的安全性評價［5］:氯吡格雷的主要不良反應有:皮疹、腹瀉、上消化道不適、上消化道出血、中性粒細胞減少等。CAPRIE研究中，應用氯吡格雷預計每1000人/年可防止24次一級缺血事件的發生，而服用阿司匹林則預計每1 000人/年中能防止19次。這提示應用氯吡格雷可使一級臨床缺血事件被預防的幅度上升26%。該研究結果還顯示，服用氯吡格雷可使急性心肌梗死的相對危險度降低19.2%(P=0.008)。近來，Zusman等依據現有眾多的臨床治療資料推薦在動脈粥樣硬化患者的防治中應用氯吡格雷以預防腦中風、心肌梗死等急性缺血的發生。

1.3 鹽酸替羅非班［6］它通過選擇性的與血小板膜上GPbⅡ/Ⅲa受體結合占據了其上的結合位點，使GPbⅡ/Ⅲa受體不能與凝血因子結合，從而抑制血小板聚集。鹽酸替羅非班對各種刺激因素誘發的血小板聚集都有效，其抑制作用與劑量成正比。對急性冠狀動脈綜合征患者鹽酸替羅非班作用更顯著。當鹽酸替羅非班與噻氯匹啶(ticlopidine)合用時可使鹽酸替羅非班的抗血小板聚集作用進一步加強，而鹽酸替羅非班與阿司匹林(aspirin)合用時其抗血板聚集作用無變化。

鹽酸替羅非班的安全性評價［7］:出血并發癥，由于鹽酸替羅非班抑制血小板凝集，因而出血為其主要并發癥。在國外多個試驗研究中，均未發現嚴重出血發生率的增加，更重要的是沒有顱內出血增多的報道，安慰劑組和鹽酸替羅非班組的累積發生率均為0.1%。因此，在應用鹽酸替羅非班過程中出血并發癥的發生率低，應用的安全性高。血小板減少癥，在應用鹽酸替羅非班后，少數患者會發生血小板減少癥(血小板計數＜100×109/L)，其發生率及嚴重程度可能與藥物應用劑量及療程長短有關。因此，在給予鹽酸替羅非班之后最初2～4 h之內需要進行血小板計數檢測，并在整個治療過程中隨訪。

2 抗凝藥物

2.1 低分子肝素(LMWH)［8］由普通肝素(UFH)酶解或化學降解的方法而得其相對分子質量為2000～10000，平均為5000左右的混合物。低分子肝素是經典的凝血酶抑制劑。低分子肝素的平均分子量是普通肝素的1/3，具有抗Xa活性，抗凝效果穩定，生物利用度高，半減期長，不需靜脈注射，血小板減少和肝素導致的出血并發癥低的優點，因此人們對低分子量肝素在急性冠脈綜合征和冠脈介入術后患者中進行了許多有益的研究，結果表明低分子量肝素在降低病死率的同時并不增加出血的危險性。

2.2 低分子肝素的安全性評價［9、10］現在越來越多的循證醫學證據表明低分子肝素的抗凝療效相當于或優于普通肝素。低分子肝素與肝素有著相同的副作用，出血仍是最值得重視的問題。目前臨床上對低分子肝素的療效及副作用僅靠臨床經驗判斷。近年來有越來越多的有關低分子肝素安全性的研究，大多數研究是低分子肝素與普通肝素對照分析，結果均顯示低分子肝素相對肝素是更加安全的抗凝藥物。

3 阿司匹林與氯吡格雷聯合用藥

循證醫學結果支持和《阿司匹林在動脈硬化性心血管疾病中的臨床應用:中國專家共識(2005)》建議:僅在急性冠脈綜合征的UA、NSTEMI、STEMI以及擇期進行經皮冠脈介入治療時進行聯合用藥(阿司匹林和氯吡格雷或阿司匹林和華法林聯用)，除上述聯用適應證外，臨床對聯用抗血小板藥應慎重。目前臨床上大多采用聯合應用阿司匹林和氯吡格雷，術后再聯合應用1個月，然后長期應用阿司匹林的方法。CURE試驗結果發現，氯吡格雷組加阿司匹林組聯合心血管事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中)的發生率明顯低于單用阿司匹林組［11］。PCICURE為其亞研究，通過隨機、雙盲的方法研究PCI術后長期聯合使用氯吡格雷阿司匹林的療效及安全性。結果顯示氯吡格雷組心血管死亡、心肌梗死事件發生率下降31%，提示PCI術前短期、術后長期聯合應用氯吡格雷和阿司匹林是有益的［12］。

4 回顧性調查結果

對本院07年PCI術后患者在均使用阿司匹林、氯吡格雷、肝素的基礎上，對替羅非班在PCI術后應用的療效和藥物安全性進行調查。202份病歷均為急診或擇期PCI術的冠心病患者。其中常規組(阿司匹林，低分子肝素，氯吡格雷)患者有153人，在常規用藥基礎上使用替羅非班的患者有49人，觀察兩組臨床事件的發生。結果顯示:替羅非班組和常規組沒有復合終點事件的發生，提示，替羅非班可降低PCI術后患者心血管事件的發生率，其療效與常規組相似。ST段下移:與術前相比，術后兩組患者心電圖ST段下移的程度均明顯減少(P＜0.01)。與術前比，替羅非班組ST段下移減少(0.028±0.011)mv，常規組減少(0.019±0.013)mv，兩組間比較無統計學差異(P＞0.05)，心電圖指標改善程度從數值上看，替羅非班組改善明顯;心肌酶譜:與術前相比，術后兩組患者心肌酶譜CK、CK-MB明顯減少(P＜0.05)，與術前比，替羅非班組心肌酶譜CK、CK-MB分別減少(189±49)U/L、(16±11)U/L，常規組心肌酶譜CK、CK-MB分別減少(170±52)U/L、(10±8)U/L，兩組間比較無統計學差異(P＞0.05)，替羅非班組心肌酶指標的下降程度較常規組明顯;提示，在阿司匹林、氯吡格雷、肝素的基礎上合用替羅非班，對預防PCI術后冠脈再凝血的療效較好。試驗中主要不良事件［13］為各類出血反應，這是由藥物的藥理機制決定的。替羅非班組出血的不良反應發生率(30.6%)高于常規組(24.2%)，雖無統計學差異，但提示替羅非班與肝素、阿司匹林、氯吡格雷合用，出血的危險性可能增加。此結果與文獻［14］基本一致。PCI術前后兩組的血小板計數沒有發生明顯變化，說明藥物防止PCI術后患者的血小板的凝集。阿司匹林、氯吡格雷、肝素基礎上合用替羅非班預防PCI術后冠脈再凝血療效確切，能明顯減少心血管并發癥等不良事件和心肌梗死發生率及死亡率，并可改善患者缺血性心電圖及心肌酶譜的表現;替羅非班的不良反應輕微，患者一般可耐受。因此替羅非班預防患者PCI術后的冠脈再凝血安全有效。

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830001 烏魯木齊，自治區人民醫院藥學部