藥物性肝炎112例臨床分析

袁曉勇 劉曉政

藥物性肝炎112例臨床分析

袁曉勇 劉曉政

目的分析藥物性肝損傷的病因、臨床特點、診斷及預后，提高對藥物性肝炎的認識。方法回顧性分析112例藥物性肝炎住院患者的資料，根據服用藥物史、臨床表現、肝功能及停藥后的治療效果作出綜合分析。結果引起藥物性肝炎的藥物種類繁多，以中草藥為最多，占(28.5%)，其次為抗結核藥(21.4%)，抗生素藥物(16.1%)解熱鎮(zhèn)痛類藥物(14.2%);臨床類型為肝細胞型多見占75.0%，膽汁瘀積型占13.4%，混合型占11.6%;主要臨床表現有納差、乏力、黃疸、惡心。結論引起藥物性肝炎的藥物種類繁多，臨床表現缺乏特異性，預后較好。臨床用藥要嚴格掌握適應證，監(jiān)測肝功能，減少藥物肝炎的的發(fā)生。

肝炎;藥物;誘因

由于藥物或其代謝產物引起的肝臟損害稱為藥物性肝病(Drug-indaced Liver disease，DILD)，該病在全球所有藥物不良反應中的總發(fā)生率為3% ～9%［1］。近年來隨藥物種類的逐漸增加，藥物性肝炎也逐年增加，由于藥物性肝炎的臨床表現和實驗室檢查又缺乏特異性，臨床工作中極易出現漏診和誤診。本文對112例藥物性肝炎患者的臨床資料進行回顧性分析，以提高該病認識，減少其發(fā)生。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年1月至2009年12月我院收治的112例藥物性肝炎患者，男性45例，女性67例，年齡18歲～76歲，平均年齡45.7±8.6歲。

1.2 診斷標準 ①病前1～8周或1年內有明確用藥史。②初發(fā)癥狀有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏現象。③血常規(guī)檢查嗜酸性粒細胞＞6%。④有肝實質細胞損害或肝內膽汁瘀積的病理和臨床表現。⑤排除其他原因所致的肝功能異常或黃疸。部分原有乙型肝炎病毒血清標志物陽性、脂肪肝或血吸蟲性肝病患者在服藥前檢查肝功能正常。⑥停藥后臨床表現在數天內消失而轉氨酶在一周內下降＞75%。⑦偶然再次給藥后又發(fā)生肝損害。凡具備上述第1條，加上第2～7條中任何兩條者即考慮為藥物性肝炎［2］。

1.3 方法 采用回顧性研究方法，對入選患者住院資料:原發(fā)病、用藥史、臨床癥狀、體征、肝功能試驗、病原學檢查、血常規(guī)、嗜酸細胞計數、治療與轉歸等進行綜合分析。

2 結果

2.1 出現肝功能損傷的時間 本組患者用藥后發(fā)病時間最短5 d，最長3個月，其中101例(90%)在1～2個月發(fā)病。

2.2 臨床表現 其中有12例(10.7%)無臨床癥狀，因用藥期間監(jiān)測肝功能而發(fā)現肝功能異常。其余首發(fā)癥狀以納差、乏力最為常見，占所有病例(87.1%)，惡心、腹脹(25.7%)，合并發(fā)熱11占(9.8%)，合并皮膚損害7例(6.25%)。有62例出現不同程度的黃疸(55.3%)。

2.3 臨床分型 損傷類型按國際共識會議意見分類［3］:①肝細胞損傷型，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)＞2倍正常上限(ULN)或ALT/堿性磷酸酶(AKP)≥5。②膽汁瘀積型，AKP＞2 ULN，ALT/AKP≤2。③混合型，ALT和 AKP均 ＞2 ULN而且ALT/AKP介于2～5之間。①肝細胞型84例(75.0%)。②膽汁瘀積型15例(13.4%)。③混合型13例(11.6%)。

2.4 引起肝損害的藥物 在本組112例患者中，最常見的導致藥物性肝炎的藥物為中草藥32例(28.5%)，其次為抗結核藥24例(21.4%)患者均為聯合應用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺;其次為抗生素16例(14.2%):主要磺胺類、、甲硝唑、氟康唑等;解熱鎮(zhèn)痛類藥物14例(12.5%);其他有抗腫瘤藥物8例(7.1%)抗甲狀腺藥物6例(5.3%):他巴唑、丙基硫氧嘧啶;抗精神病藥物3例(2.7%)、降脂藥物3例(2.7%)、抗風濕結締組織藥4例(3.5%)保健品等2例(1.8%)。

2.5 治療與轉歸 本組112例患者確診后均立即停藥，給予復方甘草酸苷針、多稀磷脂酰膽堿針、還原性谷胱甘肽針等保肝治療，8例重癥患者應用血漿、白蛋白等綜合治療，其中有5例重癥患者給予人工肝支持治療，結果治愈108例(96.4%)，自動出院2例(1.7%)，死亡2例(1.7%)，死亡原因為肝衰竭并發(fā)肝性腦病和肝腎綜合征。

3 討論

藥物性肝病或藥物性肝損(Drug-indaced Liver disease，DILD)臨床常見的肝臟疾病之一，在我國尚缺乏有關的流行病學資料。據報道藥藥物性肝病約占非病毒性肝病中的20% ～50%，占暴發(fā)性肝衰竭中的15% ～30%［4］。藥物性肝損分為可預測性和不可預測性兩種，前者主要是藥物的直接毒性作用所致，直接毒性有一定規(guī)律，常可預測，毒性與劑量成正比，潛伏期較短，診斷較容易。大多數藥物性肝損害系不可預測性，根據其發(fā)生機制又可分代謝特異體質和過敏特異體質兩類。本類藥物性肝損傷與劑量無關、不可預測、潛伏期不定，診斷困難［5］。

據報道能引起肝損傷的藥物達1000種以上，引起肝損傷的藥物比例國內報道不一致，有以抗結核藥為多，也有以中草藥為多的報道［6］。在美國每年發(fā)生急性肝功能衰竭2000余例，其中50%有以上有藥物引起，而其中36%為非甾體類消炎藥引起［7］。本組資料顯示中草藥、抗結核藥物、抗生素及非甾體類藥物引起肝損傷的比例明顯高于其他藥物與國內相關報道相一致，是引起肝損傷的主要藥物。筆者認為主要有以下原因:①由于中醫(yī)在我國深受廣大基層人民群眾喜愛，中草藥應用廣泛，且中草藥化學成分及機理不甚不明確，不可預測性肝損傷較多;②結核患者的增多，患者均為聯合應用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等，上述藥物肝毒性明確，也與與結核患者常存在年齡大、聯合用藥多、慢性病多等危險因素有關;③抗生素、非甾體類藥物的濫用。

本組藥物性肝病中，其臨床表現其他原因肝臟疾病一樣以納差、乏力、惡心、嘔吐腹脹等為主無特異性，因此與各類急、慢性肝膽疾病的臨床表現難以區(qū)分。但其潛伏期和嚴重程度相差較大，且以女性居多高達59.8%。，說明女性患本病的可能性大，與女性對藥物的敏感性稍高于男性，及男性肝微粒體內的藥酶活性略高于女性有關。本組患者中潛伏期5～90 d，多在10～60 d發(fā)病，有報道其長短既受所用藥物的特性影響，也受個體的特異質影響;同一藥物在不同個體，其發(fā)生DILD的潛伏期是不一的。，可能與機體對藥物的代謝異常和過敏特異體質有關。另外本組112例患者有8例重癥患者(7.1%)中，60歲以上的患者6例，2例合并基礎病多聯合用藥多，可能與老年人生理功能逐漸減退，機體對藥物的生物轉化和排泄能力減弱，微粒體酶系統活性降低、肝血流減少及合并基礎病多等有關。

DILD一旦診斷成立，停用可疑藥物并經應積極給予適當的保肝對癥治療后，大多預后較好。

綜上所述，藥物性肝病的發(fā)生是多因素的，是醫(yī)源性疾病。隨著醫(yī)藥種類的增多，人口老齡化水平的提高及對健康的重視，用藥量隨著增多，其發(fā)病率必然增高。同時由于其癥狀缺乏特異性，診斷較為困難。因此臨床工作中要求廣大醫(yī)務工作者要合理用藥，嚴格用藥適應證減少DILD發(fā)生;用藥過程中監(jiān)測肝功能預防DILD發(fā)生;對所有因肝功能異常而就診的患者均應詢問最近3個月的用藥史，防止漏診。

［1］Kaplowitz N.Orug-induced liver disease implicationsfor drug development and regulation.Drug sa，2001，24(7):483-490．

［2］Kaplovitz N.Drug induced liver disorders implication for drug development and regulation.Drug Saf，2001，24:489-490．

［3］Larreu D.Epidemiology and individual susceptibility to ad-verse drug reactions affecting the liver.Semin Liver Dis，2002，22(2):145-156．

［4］楊惠，王修齊，白陽秋，等.藥物性肝損傷115例臨床分析.醫(yī)藥論壇雜志，2010，31(8):70-71．

［5］林三任．消化內科學高級教程．北京:人民軍醫(yī)出版社，2009:353．

［6］李平，謝同柄.132例藥物性肝損傷臨床分析.實用肝臟病雜志，2010，13(1):48-49．

［7］林三任．消化內科學高級教程．北京:人民軍醫(yī)出版社，2009:353．

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