沙立度胺聯合VAD方案治療初發多發性骨髓瘤療效觀察

劉蘊華

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種骨髓單克隆漿細胞異常增生的惡性腫瘤性疾病，以骨髓中漿細胞惡性克隆性增生、血清或尿液中出現單克隆免疫球蛋白，并伴有廣泛的溶骨病變或骨質疏松為特征［1］。隨著社會的老齡化，多發性骨髓瘤發病率呈逐年上升趨勢。MM的治療目前仍以聯合化療為主，但完全緩解率低，5年生存期不足10%。近年來隨著MM發病機制的深入研究，發現抗血管新生藥物沙立度胺是治療MM的新的有效措施［2］。我院采用沙立度胺聯合VAD方案治療初發MM患者，取得了較好的效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年6月至2010年10月我院住院MM患者共35例，其中男22例，女13例;年齡35～73歲，平均(59.5±10.2)歲;診斷符合張之南《血液病診斷及療效標準》第3版的診斷標準［3］，均經臨床、骨髓涂片、血清M蛋白、X線等檢查確診。臨床表現有：貧血29例，腰痛16例，水腫、蛋白尿17例，反復呼吸道感染10例，齒齦滲血3例，胸悶、心悸3例。其中IgG型16例，IgA型11例，IgD型3例，輕鏈型3例，不分泌型2例;臨床Durie-Salmon分期：ⅠA期2例，ⅠB期3例，ⅡA期5例、ⅡB期9例，ⅢA11例，ⅢB 5例;均為初治病例，之前均未接受過治療。

1.2 方法 治療當日開始口服沙立度胺(常州制藥廠生產)，起始量50 mg，早、晚各1次，根據患者耐受情況每5～7 d增加50～100 mg，直至治療劑量達200 mg/d，維持治療。如果患者出現明顯不良反應，不能耐受則減量或停用。聯合VAD方案：長春新堿0.4 mg/d，第1～3天靜脈注射;阿霉素10 mg/d，第1～4天靜脈注射;地塞米松40 mg/d，第1～4天，9～12 d，17～20 d靜脈注射，每個療程為21 d，每個療程后間歇4周。同時配合抗感染，護腎等治療，必要時成分輸血、抗凝等對癥支持治療。治療3個療程后進行療效評定。

1.3 觀察指標 所有病例在化療前均檢查血常規、骨髓象、肝腎功能、免疫球蛋白、乳酸脫氫酶、心電圖、心肌酶、血鈣、血糖，β2微球蛋白、M蛋白，C反應蛋白以及白細胞介素-6等指標。化療后每周2次復查血常規，每周復查肝腎功能、電解質，每療程后復查骨髓象、免疫球蛋白、蛋白電泳、C反應蛋白、白細胞介素-6。治療結束后骨髓漿細胞的下降情況以及血清M蛋白的下降情況。同時觀察并記錄患者臨床變化和不良反應，如血壓升高、并發感染、出現骨髓抑制、周圍神經病變、心臟損害以及嗜睡、頭昏等癥狀及體征。

1.4 療效標準 根據張之南《血液病診斷及療效標準》第3版［3］，治療3個療程后評定療效，完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，進步和無效。有效率=［(完全緩解+部分緩解例數+進步例數)/總例數］×100%。自行停止治療者不列入統計。

2 結果

本組病例治療3個療程后，5例患者完全緩解，19例患者部分緩解，進步5例、總有效率為82.8%。在無效的6例患者中有2例在化療2個療程后，死于感染引起的呼吸衰竭;2例在化療3個療程后出現腎功能衰竭死亡，1例經過3個療程化療后死于肝功能衰竭;1例2個療程治療后并發顱內腫瘤死亡。不良反應：中性粒細胞減少為31.4%(11/35)，指端麻木54.3%(19/35)，便秘51.2%(18/35)，嗜睡37.1%(13/35)、皮疹分別為20%(7/35)，水腫為17.1%(6/35)。經過對癥支持治上述癥狀消失，不良反應可以耐受。

3 討論

多發性骨髓瘤是一種中老年患者中常見的血液系統惡性腫瘤，迄今為止仍以化療為主，但由于多數患者年齡較大，常常難以耐受大劑量的化療，因此不良反應多且緩解率不高。傳統的多發性骨髓瘤化療方案是VAD方案，該方案對多發性骨髓瘤的有效率僅為50%左右，并且緩解期不持久，長期緩解比例低，不良作用多見且嚴重［4］。所以研究人員一直在努力探索一種具有不同機制、療效好、不良作用小的替代藥物。近年來大量基礎研究表明，新生血管的大量形成在多發性骨髓瘤的發病機制中有著極其重要的作用，并與疾病的發生發展以及預后等密切相關［5］。研究發現多發性骨髓瘤細胞通過自身分泌白介素-6(IL-6)、血管內皮生長因子(VEGF)以及腫瘤壞死因子α(TNF-α)等細胞因子，促進自身的惡性增生，另外還可通過其他黏附分子與骨髓基質細胞發生黏附，導致后者轉錄與分泌IL-6、VEGF、TNF-α以及胰島素類生長因子等細胞因子，進一步促進多發性骨髓瘤細胞的生長［6］。沙立度胺也稱反應停，在上世紀60年代主要用于妊娠反應的治療，后來發現其還具有明顯的抗血管新生及免疫調節作用，所以沙立度胺就被廣泛應用于多發性骨髓瘤的治療上。目前認為沙利度胺的作用機制包括以下幾個方面［7，8］：①可通過自由基團使DNA發生氧化性損傷，直接作用于骨髓瘤細胞或骨髓基質細胞抑制其生長與存活。②影響黏附分子表達，干擾髓瘤細胞或骨髓基質細胞的黏附及相互作用，從而改變腫瘤細胞的生長、生存和耐藥。③抑制促進骨髓瘤細胞生長和生存的細胞因子(如IL-6、IL-10及或TNF-α)的分泌，并降低它們的生物活性，從而抑制腫瘤細胞的增殖;抑制VEGF及基礎纖維母細胞生長因子-2的活性，從而抑制骨髓瘤血管新生;還具有誘導Th1細胞反應并產生IFN-γ和IL-2的免疫調節作用。

我們應用沙立度胺聯合VAD方案治療初發多發性骨髓瘤結果顯示，所有病例治療3個療程后，5例患者完全緩解，19例患者部分緩解，進步5例、總有效率為82.8%。有效率明顯高于以往單用VAD方案。這與以往的研究結果相一致。因此，沙立度胺聯合化療，加強了對MM細胞抑制作用，破壞MM細胞賴以生存的骨髓微環境，使治療效果明顯提高。研究認為沙利度胺治療MM不但抑制血管增生，還可誘導對長春新堿、阿霉素和地塞米松耐藥的多發性骨髓瘤細胞凋亡或停滯于G1期，通過抑制IL-6增強地塞米松的抗瘤作用而發揮療效。

沙立度胺常見不良反應有嗜睡、乏力、便秘、納差，致畸等，偶見周圍神經病、血栓形成、繼發性停經、皮膚及黏膜損害、藥物性肝炎及失眠等，患者均可耐受。有文獻報道沙利度胺可引起水鈉潴留、周圍神經病變、漿膜腔積液、心臟毒性等，而沙立度胺聯合化療可使骨髓抑制、指端麻木、便秘、嗜睡發生率升高［9］，本組病例中骨髓抑制及指端麻木發生率較高，還有便秘、嗜睡、、皮疹、水腫等，不良反應均較輕，經過對癥處理后均有所改善，不影響治療。本組研究中出現2例感染引起的呼吸衰竭;2例患者出現嚴重肝臟損害和腎功能損害，考慮與其本身疾病及化療有關。國內外有報道的沙利度胺治療多發性骨髓瘤的劑量和用法不完全一致，國外推薦劑量為400～600 mg/d，而我們研究中的治療劑量為200 mg/d，若大于400 mg/d，不良反應會明顯增加，患者不能耐受，這可能與人種間的藥物耐受性差異有關［10］。

綜上所述，沙利度胺作用機制不同于化療藥物，不良反應輕微，其聯合VAD方案既能抑制腫瘤細胞，又破壞了腫瘤賴以生存的微環境，療效可明顯提高，是值得臨床推廣的一種治療多發性骨髓瘤的安全有效方法。由于本組樣本數少，關于沙利度胺聯合化療方案最佳治療劑量、時間以及影響療效的相關因素等有待于進一步的研究。

［1］張之南，楊天楹.血液病學.北京：人民衛生出版社，2003：1353．

［2］Yao EG，Lin FR，Guo XN，et al.The diagnose and therapy of malignant hematologic disease，the first edition．Beijing：the people surgen general publishing company，2004：274-277．

［3］張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準．第3版．北京科學出版社，2007：232-235．

［4］郭宅，侯鍵.多發性骨髓瘤的治療現狀與進展.中國實用內科雜志，2006，26(12)：892-894．

［5］麥玉潔，李睿，鄒德慧，等.206例多發性骨髓瘤患者不同方案療效分析．中華血液學雜志，2005，26(4)：193-196．

［6］MarriottJ B，Mller G，Dalglaish A G.Thalidomide as an emerging immunotheapeutic agert. Immunology Today，1999，20(12)：538-540．

［7］Barlogie B，Desikan R，Eddlemon P，et al.Extended survival in advanced and refractory mulitiple myeloma after single-agent thalidomide：identification ofprognostic factors in a phase 2 study of 169 patients.Blood，2001，98(2)：492-494．

［8］Davies FE，RajeN，Hideshima T，et al.Thalidomide and immunomodulatory derivatives augment natural killer cell cytotoxicity in multiple myeloma.Blood，2001，98(1)：210-216．

［9］閻金松，郭萍.沙立度胺治療多發性骨髓瘤及其不良反應的觀察. 藥品不良反應雜志，2003，8(2)：81-83．

［10］Johnston RE，Abdalla SH.Thalidomide in low dose is effective for the treatment of resistant or relapsed multiple myeloma and for plasma cellleukaemia.Leuk Lymphoma，2002，43(2)：351．