中藥毒性的探討

葉吉明 龔漢明

中藥毒性的探討

葉吉明 龔漢明

中藥有毒無毒是相對的,應慎重對待。對于中藥毒性的深入研究和分析,是解決充分發揮有毒中藥的療效降低毒副反應的矛盾,是加快中藥現代化和國際化的關鍵。本文概要地回顧了中藥毒性的傳統認識、古代醫師對中藥毒性的認識,以及當前中藥毒性的現代研究,中藥的毒理學基礎-中藥化學成分(生物堿、甙類、毒蛋白類、金屬元素類),以及毒性中藥的臨床應用(惡性腫瘤、風濕病、跌打損傷、蓄血)的分析和探討,還有中藥應用中的注意事項(劑量因素、“十八反”“十九畏”的應用、藥物的過敏反應)和未來的應用前景。

中藥;毒性;探討

長期的醫療實踐證明,中草藥用于許多疾病的治療顯示出良好或獨特的效果,然而,藥物的雙重性是藥物作用的基本規律之一,中藥也不例外,中藥既能起到防病治病的作用,同時也可引起不良反應、損傷人體、甚至導致死亡。近幾年來中藥制劑的不斷開發和在臨床上的廣泛應用,不良反應的發生率逐年增高。特別是一些中藥注射劑、針劑不良反應時有發生,中藥的毒性有必要作一個討論和分析。

1 中藥毒性的古代認識

1.1 古代文獻有關中藥毒性的記載 我們的祖先在數千年與疾病斗爭的過程中,已逐步認識到一些藥物對人體有毒。早在《神農本草經》中就提到藥有酸、咸、甘、苦、辛五味,又有寒、熱、溫、涼四氣及有毒無毒之分,這是中藥毒性在現存本草文獻中的最早記載。但真正在某些具體藥物條目下記載毒性的則見于《吳普本草》,此后,在歷代本草的藥物條目下,大多都有毒或無毒的記載。

1.2 古代醫師對中藥毒性的認識 中藥毒性有廣義之毒和狹義之毒之分,何謂廣義之毒,有兩層意思。一是把毒藥作為藥物的總稱,如《國禮》云:“醫師掌醫之政令,聚毒藥以供醫事”,張子和云:“凡藥皆有毒也,非止大毒小毒謂之毒”。二是指藥物的偏性,在《素問》中有這樣的記載:“大毒治病,十去其六,常毒治病,十去其七,小毒治病十去其八,無毒治病,十去其九”。張景岳亦云:“藥以治病,因毒為能,何謂毒藥是以氣味之偏也,蓋氣味之正者,藥餌之屬也,所以去人之邪氣”。故曰毒藥攻邪也。狹義之毒,即為有毒之毒、合用之毒、無毒之毒,有毒之毒指本草著作中明確標明有毒之藥。合用之毒指某些毒性不大的藥物可因配伍不當而加劇其原有的毒性,甚至一些單用無害的藥物,也可因配伍不妥而產生毒性。“十八反”就是典型的合用之毒。

2 中藥毒性的現代研究

2.1 中藥毒性的現代研究概況 中草藥一向被人們認為具有毒副作用少,使用安全的特點,事實上,近年來中藥毒性反應的發現頻率正日漸增高,中藥的毒副作用是亟待解決的問題,中醫藥對中藥的毒性作了一個系統的研究,對廣義之毒狹義之毒,有毒中藥和毒性成分的研究,其藥理研究結果表明,有毒中藥的毒性與所含有毒生物堿(如烏頭、雷公藤等),有毒苷類(如萬年青、八角楓、芫花、半夏等),有毒植物蛋白(如蒼耳子、火麻仁等)有毒動物蛋白及毒素(如毒蛇、蟾蜍等)。有關“有毒生物堿中以雙酯型的烏頭堿,新烏頭堿等的毒性最強”中毒機制是過量的烏頭堿先興奮后麻痹各種神經末梢,刺激迷走神經中樞,甚至麻痹血管運動中樞,呼吸中樞以致引起心源性休克,呼吸衰竭而死亡,近年來,分子生物學、化學的發展,中藥的藥理學也成為中藥現代研究的一門新興課題,對于解釋一些不良反應提供理論的支持。

2.2 毒性中藥是由于藥物所含有毒性成分引起的毒性反應,毒性成分不同其毒理機制及毒性反應的表現亦不同,具有不同程度毒性的中藥與化學成分中的生物堿、甙類、毒蛋白類、金屬元素類等有明顯的關系。

2.2.1 含生物堿類 含阿托品類:百花曼陀羅、莨菪、小天仙子等含茛菪堿,東莨菪堿和阿托品生物堿,此類生物堿為 M膽堿受體阻滯劑,其中毒機理主要為抗 M膽堿能反應,對周圍神經則為抑制交感神經機能,對中樞神經系統則為興奮作用,嚴重者轉入中樞抑制致嗜睡、昏迷。致死原因主要是因腦中樞缺氧、腦水腫而壓迫腦干,使呼吸中樞抑制或麻痹,呼吸和循環衰竭。

含番木鱉堿類:馬錢子、呂宋果等的種子均含番木鱉堿(士的寧和馬錢子堿)其中以含番木鱉堿毒性最大,毒性主要作用于脊髓,大腦皮質或延腦等高級神經中樞。主要表現為脊髓反射性的興奮顯著亢進,引起特殊的強直性痙攣,常因呼吸肌強直性收縮而引起窒息死亡。

含秋水仙堿類:光慈菇和山慈菇的鱗莖均含秋水仙堿,秋水仙堿在體內有積蓄作用,排泄甚慢,當其在體內被氧化成二秋水仙堿時則有劇毒,能對呼吸中樞胃腸道及腎刺激性毒性反應,中毒后可產生水電解質紊亂、酸中毒,腎缺血導致腎小管壞死而發生急性腎功能衰竭。

含麻黃堿類:中藥麻黃所含的麻黃堿對呼吸,血管運動中樞神經及交感神經皆有一定毒害,即對支氣管平滑肌有松弛作用,并能使心率加快,外周血管收縮血壓升高,有類似腎上腺素樣作用。

含雷公藤堿類:雷公藤,昆明山海棠均含雷公藤堿,對中樞神經系統的損害可引起視丘、中腦,延腦、脊髓的病理改變,肝臟、腎臟、心臟可發生出血壞死,中毒劑量可引起腎小管細胞變性壞死,腎曲管上皮輕度脂肪變性,而稍小劑量的致死多以腎功能衰竭為主。

2.2.2 含甙類 含強心甙類:強心甙是一類對心肌有顯著興奮作用的甙類,在醫藥上多用為強心藥,主要作用于心臟及神經系統,夾竹桃、羅布麻、萬年青、杠柳等中草藥均含強心甙,中毒后主要表現為胃腸道方面,嚴重時可出現傳導阻滯,心動過緩、異位節律等,最后因心室纖顫,循環衰竭而致死。

含強心甾體類:蟾蜍的耳后腺及皮膚腺所分泌的白色漿液,經加工制成的蟾酥,為重要強心藥之一,其強心成分屬強心甾體類化合物,其中毒癥狀出現時間多在 30～60m in之后,首先有上腹部不適,繼則惡心嘔吐、口唇青紫、心悸,甚則昏迷以致休克。多數患者有心動過緩伴心律不齊及不同程度的房室或竇房傳導阻滯。

含皂甙類:皂甙的毒性主要是對局部有強烈刺激作用,并能抑制呼吸,損害心臟,尚有溶血作用,如商陸對交感神經有刺激作用,促進胃腸道蠕動并刺激腸黏膜,引起腹痛腹瀉,大劑量可引起中樞神經系統麻痹及運動障礙,土牛膝有皂甙及昆蟲變態激素脫皮甾酮等,具有腎毒性,中毒性發生腎功能衰竭,木通所含的木通皂甙水解后得長春藤皂甙元等,能損害腎小管,導致其上皮細胞壞死,嚴重者可導致腎功能衰竭。

含氰甙類:杏、桃、批杷等的種仁均含氰甙苦杏仁甙等有毒成分,苦杏仁甙在水中溶解度較大不穩定,易被同存于種仁中的苦杏仁酶水解,甙元水解后可產生有毒的氫氰酸,可引起組織缺氧,并損害中樞神經,中毒后主要表現為中樞神經系統癥狀。

2.2.3 含毒蛋白類 毒蛋白主要存在于植物的種子中,其毒理作用是對胃腸黏膜有強烈的刺激和腐蝕作用,能引起廣泛性的內臟出血,如巴豆的巴豆油中主要含有毒性球蛋白,能溶解紅血球使局部細胞壞死,內服使消化道腐蝕出血,并損壞腎臟尿血,外用過量可引起急性皮炎。蒼耳子含蒼耳于油、毒蛋白等有毒成分能損害腎臟及心肝等內臟實質細胞,并引起神經消化系統機能障礙,使毛細血管通透性增加,蓖麻子含蓖麻毒蛋白,是一種細胞原漿毒,2mg即可使人中毒死亡,易使肝腎等實質細胞發生損害而致混濁腫脹、出血及壞死等,并有凝集和溶解紅細胞及麻痹呼吸中樞血管運動中樞的作用。

2.2.4 含金屬元素類 中藥中含金屬元素的藥物主要是礦物類藥物,其中對人體毒性較大的主要有含砷、汞、鉛類等藥物。

含砷類藥:砷為細胞原漿毒,作用于機體酶系統,抑制酶蛋白的巰基便失去活性,阻礙細胞氧化和呼吸,而且損害神經細胞,使神經系統發生各種病變,如砒石(紅砒:白砒)成分為三氧化二砷,雄黃含硫化砷,砷可由呼吸,消化道進入體內,急性中毒者有口腔胃腸道黏膜水腫、出血、壞死等。

含汞類藥:汞為一種原漿毒,汞化合物對人體具強烈的刺激性和腐蝕性作用,并能抑制多種酶的活性,引起中樞神經和植物神經功能紊亂,如水銀、輕粉、朱砂等,中毒后可出現精神失常,胃腸道刺激癥狀和消化道出血,嚴重時刻發生急性腎功能衰竭而死亡。

含鉛類藥:鉛是多親和性毒物,作用于全身各個系統,主要損害神經、造血、消化和心血管系統,含鉛類中藥有密陀僧、廣丹、鉛粉等,其中毒有急性鉛中毒和慢性鉛中毒兩種,前者多見于短時間過量服藥,以消化道癥狀為主,后者為長期持續服藥所致。

3 毒性中藥的臨床應用

3.1 臨床應用

3.1.1 當前困擾醫學界的一大難題-惡性腫瘤,由于其癌細胞的不斷增殖、擴散、轉移,導致全身器官功能衰竭而死,利用中醫的理論,中藥的毒性是解決這項難題的關鍵。以斑蝥為例,現代中醫藥研究表明,斑蝥體內含有斑蝥素,蟻酸、蠟質,脂肪酸[1],斑蝥素是斑蝥體內的有毒成分,但卻是抗癌的有效物質,可以抑制癌細胞的核酸和蛋白質合成,能刺激骨髓,引起白細胞升高,降低癌激素水平及影響癌細胞核酸代謝,徹底殺死癌細胞[2]。臨床上對治療原發性肝癌療效顯著明顯優于手術治療或放療,同時還可以治療白細胞減少,慢性肝炎和神經性皮炎等癥,還有資料表明,斑蝥素對乳腺癌、食管癌、肺癌、賁門癌、腸癌及肝硬化等也有一定療效[3]。

3.1.2 風濕關節病分為類風濕和風濕兩大類,痛風性關節病是體內的嘌呤代謝紊亂的一種疾病,而類風濕是自身免疫性疾病,這類疾病一直困擾我們的中老年朋友,用現代中藥,特別是某些中藥的毒性成分,療效特別顯著,有毒中藥,馬錢子具有散血熱,通絡消腫止痛的功效,其主要成分士的寧、馬錢子堿既是有效成分,又是毒性成份[4],在《醫學衷中參西錄》中有“開通經絡,透達關節之力,遠勝它藥”。現代臨床常將馬錢子配入復方中治療某些頑固性疼痛,如風濕痹痛等,每獲良效,據臨床驗證,馬錢子與赤芍伍用,在治療風濕凝結之關節腫痛等癥時,止痛效果良好,且無一例發生毒副反應[5]。

3.1.3 跌打損傷,蓄血,干血癆,由于血液循環受阻,組織形成腫塊,從而引起局部組織壞死,我們的一些毒性作用中藥在破血逐瘀上起到了不可磨滅的貢獻。水蛭,《本草經疏》言其“大毒”但《神農本草經》中記載:“主逐惡血、瘀血、月閉”它以吸吮動物血液為主,體內含有抗凝血物質-水蛭素,是凝血酶的最強有力的天然抑制劑[6],而現代臨床心血管幾疾病的治療中發現,水蛭有抗凝血擴血管[7]降低血液黏度[8]的作用,所以對于治療冠心病、肺心病、腦出血、高脂血癥、血栓性靜脈炎等都有較好效果。

3.2 注意事項

3.2.1 劑量因素劑量的大小直接決定著中藥毒性的大小,劑量小了,達不到治療效果,劑量大了,極易引起毒副作用。如杏仁中含有苦杏仁苷,其在水中的溶解度大,不穩定,易被消化酶或同存于種仁中的苦杏仁苷酶水解。苷元分解可產生有毒氫氰酸,少量氫氰酸有鎮咳作用,大劑量時則抑制細胞色素氧化酶和呼吸中樞,引起中毒。又如三七是一味很好的活血止血藥,口服治療量每次 1～5 g時無明顯副作用。劑量加大,如一次口服 10 g以上,可能引起房室傳導阻滯。再如蒲黃,治療量口服無明顯副作用,超量服用可引起胃部不適,食欲減退。

3.2.2 “十八反”“十九畏”的應用歷代醫家認為中藥的“十八反”“十九畏”為配伍禁忌的內容,現代藥理的研究對此結論眾說紛壇,大量的中毒病例證實,在一定條件下某些藥物的相反作用是客觀存在的,如張仲景在運用附子時,注意與甘草、生姜、干姜配伍,適當的配伍不僅能為毒性藥物的安全使用創造條件,而且也為某些毒副作用的解救提供了線索。還有,甘草和海藻在現代的研究中表明,甘草和海藻合適的配伍也可以應用,并且對某些疾病有特別的療效。

3.2.3 重視藥物的過敏反應醫生在組方用藥時,要詳細詢問用藥者的病史,弄清楚其對使用的單味中藥或中成藥有無過敏史,以避免用藥者發生過敏反應。用藥后,醫者和用藥者都要密切觀察,如出現皮疹、惡心、嘔吐、心悸、尿血、喘息等不良反應,且這種反應與藥物的性效無關時,應立即停用,并酌情處理。

3.3 毒性中藥的未來應用前景社會在發展,科技在進步,面對中藥正在走向國際化的今天,毒性中藥起到了重要的作用,對于國際上的疑難雜癥和醫學難題,科學家們利用毒性中藥的有利之處為我們的醫療事業開路,破解難題。中國人民解放軍等 81醫院全軍腫癌中心與南京醫藥大學,哈爾濱血液腫癌研究所在對砒霜抗癌的課題合作攻關中,發現砒霜有顯著的選擇性肝癌作用,科研人員通過體外培養,動物肝癌模型實驗,證明砒霜的主要成份三氧化二砷對肝細胞有誘導調亡作用,并能選擇性攻擊癌細胞而不損傷正常細胞,針對砒霜毒性大,難掌握正確用量,攻關組用科學方法將其精制純化為注射液,不經胃腸道給藥、既提高了血液和腫瘤內部的藥物濃度,也最大限度的減少了毒性。

綜上所述,中草藥有毒無毒有時只是相對的,應慎重對待。特別是中國加入WTO醫藥不可避免的要與西醫藥競爭,與洋中藥競爭,同時由于化學藥品的不良反應,抗生素的耐藥性等而導致的世界性天然藥物熱及人類醫藥知識的普及和世界醫學模式的轉變,疾病譜的變化,西醫對許多疾病的治療效果不佳,以及當今的世界醫學難題,中醫藥將面臨著巨大的發展商機,正基于此我們更注意中藥的毒性,明其利而用之,知其弊而制之。使之更好地為中醫藥事業作貢獻,最小限度的影響中藥走向世界,融入國際。

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650032昆明,云南省第一人民醫院