二甲雙胍之后該用什么藥？

付建然

2011年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）的年會上，四位資深專家在“What should follow metformin?”版塊中，分別就磺脲類、格列酮類、腸促胰島素類以及胰島素作為糖尿病治療的二線方案做了簡短而精辟的闡釋。

磺脲類

眾所周知，在治療糖尿病過程中，磺脲類藥物會出現(xiàn)原發(fā)性失效和繼發(fā)性失效的問題，使得部分醫(yī)生和糖尿病患者對其望而生畏。不過，Matthews教授（英國牛津大學(xué)內(nèi)分泌與代謝中心主任）卻對其“情有獨鐘”。近年來，他通過對糖尿病的臨床資料進(jìn)行反復(fù)研究，提出在糖尿病治療的早期階段，這類物美價廉的降糖藥具有其獨特的魅力。UKPDS入選了新診斷的T2DM患者，該研究結(jié)束后的10年隨訪發(fā)現(xiàn)，磺脲類藥物強化治療組的A1C水平與常規(guī)治療已無顯著差異，但是，微血管病變及包括心梗及死亡等大血管事件風(fēng)險卻顯著降低，磺脲類藥物對血糖進(jìn)行早期強化干預(yù)顯示出了明顯的“記憶效應(yīng) (legacy effect) ”。在ADVANCE研究中，接受格列吡嗪治療的患者微血管病變風(fēng)險降低了14%。毫無疑問的是，磺脲類藥物主要通過作用胰島β細(xì)胞膜上的鉀離子通道刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素發(fā)揮降糖作用?；请孱愃幬锶绻褂貌划?dāng)可以導(dǎo)致低血糖和體重增加。但是，ADVANCE研究顯示，常規(guī)治療組和強化降糖治療組低血糖發(fā)生率分別為0.4%和0.7%，并且在糖尿病治療過程中，隨著時間的推移，低血糖發(fā)生風(fēng)險日益減少。鑒于此，Matthews認(rèn)為把低血糖納入磺脲類藥物的不良反應(yīng)中是不合理的。同時，ADVANCE研究還顯示，接受磺脲類藥物長期治療的糖尿病患者體重僅有小幅度增加，并不影響患者的生活。最后，Matthews還指出，對大多數(shù)患者而言，磺脲類藥物能夠快速控制血糖，減少糖毒性，有利于維持患者的胰島細(xì)胞功能以及代謝的穩(wěn)定。

格列酮類

關(guān)于噻唑烷二酮類降糖藥的優(yōu)缺點，目前似乎已經(jīng)沒有什么新的噱頭了。但是，無論如何，這類藥物對胰島細(xì)胞的保護(hù)作用是不容忽視的。以往涉及羅格列酮、吡格列酮的研究顯示噻唑烷二酮類藥物對糖尿病的防治能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其他降糖藥。

目前上市的噻唑烷二酮類藥物主要為吡格列酮。臨床試驗顯示，吡格列酮可以改善胰島素抵抗和內(nèi)臟脂肪，提高肝酶活性，同時，還可以改善血脂，顯著減少中風(fēng)和心肌梗死等心血管事件的發(fā)生風(fēng)險。除此之外，吡格列酮還具有抗炎效應(yīng)。不過，值得關(guān)注的是，吡格列酮如果使用不當(dāng)可以增加膀胱癌的發(fā)生風(fēng)險。但是，Charbonnel教授（法國南特大學(xué)醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝中心主任）認(rèn)為大家并不需要太擔(dān)憂，因為研究證明一萬名接受吡格列酮治療的糖尿病患者中，僅有三人出現(xiàn)膀胱癌，這顯然比胰島素、胰島素促泌劑以及其他藥物造成的癌癥風(fēng)險小得多。與此同時，來自法國的實驗數(shù)據(jù)也支持這一點。鑒于噻唑烷二酮類藥物在糖尿病以及糖尿病慢性并發(fā)癥方面的治療作用，目前醫(yī)生仍積極提倡患者選擇這類藥物，尤其是那些腹型肥胖、肝功能異常以及低高密度脂蛋白膽固醇的患者。

腸促胰島素類

Pratley（美國佛羅里達(dá)醫(yī)院糖尿病研究所）就DPP-IV抑制劑以及GLP-1受體激動劑作為繼雙胍類藥物之后的第二個選擇進(jìn)行了精辟的闡釋。他認(rèn)為，同磺脲類藥物和格列酮類相比，在糖尿病治療上DPP-IV抑制劑更有優(yōu)勢，它可以全面調(diào)節(jié)胰島細(xì)胞功能紊亂，低血糖發(fā)生率低，并可以不增加或降低體重。與此同時，他還指出，同每日注射兩次的艾塞那肽注射液相比，每周注射一次的長效注射液能更好地降低A1C和空腹血糖水平。而且，就 A1C指標(biāo)而言，GLP-1受體激動劑比DDP-4抑制劑療效更佳。鑒于DPP-IV抑制劑以及GLP-1受體激動劑的作用，AACE等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)已經(jīng)將其列入了糖尿病治療的一線或二線藥物。

胰島素

關(guān)于胰島素的使用，目前依然存在很多爭議。其中，最核心的問題是，哪些患者需要早期接受胰島素治療？哪種胰島素應(yīng)該作為初始治療的首選？患者何時啟用胰島素比較合適？

為此，Litwak（阿根廷布宜諾斯艾利斯醫(yī)院糖尿病與代謝中心主任）給予了肯定的回答。他非常明確地指出，起始胰島素治療應(yīng)該以患者方便、安全有效為原則，并將基礎(chǔ)胰島素作為首選。同時，他還進(jìn)一步描述了胰島素治療的基本原則，那就是：盡早起始，血糖盡量達(dá)標(biāo)，胰島素使用的時間越長越好，越安全越好，越合理越好。

作為這版塊的最后一個發(fā)言者，Litwak還幽默地說，既然組委會把胰島素治療安排在最后，說明大家并不是很愿意將胰島素納入糖尿病治療的二線用藥。