他汀類藥物在心血管疾病中的臨床應用進展

李 琦，余志龍綜述，鄭大東審校

(本文編輯:張仲書)

他汀類(statins)藥物屬于3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，不僅通過抑制HMG-CoA還原酶，減少肝細胞合成及儲存膽固醇，加快低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的代謝清除，從而降低血清膽固醇水平，還通過改善血管內皮功能、抑制炎癥及氧化反應、抗血小板聚集和抑制血栓形成、穩定粥樣硬化斑塊、抑制心肌重塑及心肌細胞凋亡、抑制心臟電生理重塑及調節心臟植物神經功能等其他多效性在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心功能衰竭、心律失常等心血管疾病的治療中發揮重要作用。現將其在臨床應用的進展綜述如下。

1 在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中的應用

他汀類作為最有效的調脂藥物自1987年問世以來，使冠心病的一、二級防治取得了重要進展。動脈粥樣硬化(AS)實質上是一個多層次、各種因素和多種細胞成分相互影響的瀑布式發展過程，其中內皮細胞損傷是AS的第一步，也是AS的重要病理基礎。這是因為內皮細胞不僅具有機械屏障作用，還能分泌多種細胞因子并充當著多個配體的靶器官，在調節血液流動、血管緊張度以及抑制白細胞和血小板黏附、血管平滑肌細胞增殖中均起到重要作用。而內皮細胞機構破壞和功能紊亂可促進脂質沉積、單核細胞浸潤、血小板活化與黏附聚集、生長因子釋放、平滑肌細胞增殖與遷移等，從而啟動AS的發生與發展［1］。Heeba等［2］研究發現他汀類藥物可逆轉氧化修飾低密度脂蛋白(oxLDL)誘導的內皮源性一氧化氮合酶(eNOS)解偶聯，通過增加內皮源性一氧化氮(NO)濃度和降低過氧化亞硝酸鹽(ONOO－)水平來調整［NO］/［ONNO－］的平衡，進而改善內皮功能。美國國家膽固醇教育計劃(NCEP)已將頸動脈疾病(包括短暫性腦缺血發作、卒中、頸動脈阻塞＞50%)列為冠心病的等危癥，需強化調脂治療。C反應蛋白(CRP)是一種非特異性炎癥標志物，Abdelmouttaleb等［3］發現在急性冠脈綜合征(ACS)患者中CRP水平明顯升高，血漿中CRP水平的升高可預測不穩定型心絞痛患者心臟事件的增加。他汀類藥物能明顯降低ACS患者CRP，因此ACS患者早期使用他汀類藥物治療，可獲得更多的益處［4］。有研究提示大劑量他汀類藥物的治療降低了早期缺血事件的復發［5］。對于單獨以他汀類藥物進行一級和二級預防，近年有一些大規模的臨床試驗顯示:無論研究對象的血脂是否增高，他汀類藥物均能顯著降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，稍降低三酰甘油(TG)和稍增高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，顯著降低急性冠狀動脈事件的發生率和死亡率，從而提出了對于未達到NCEP規定藥物治療指征的冠心病患者或高危對象，給予他汀類藥物治療，仍然極有利的觀點［6］。經皮冠狀動脈介入治療(PCI)是冠心病治療的主要方法之一，應用日益廣泛。但PCI后仍有較高的心肌壞死發生率，表現為心肌損傷標志物(心肌酶、肌鈣蛋白等)水平的升高，對患者預后有不良影響。Azar等［7］研究發現若在PCI術前預防性給予他汀類藥物治療可降低術后心肌梗死的發生率進而改善預后。對非ST段抬高型ACS患者的研究表明，PCI術前給予高劑量他汀強化治療可以顯著改善預后，降低主要心血管事件的發生率［8-9］。

2 在慢性心力衰竭中的應用

心力衰竭是臨床上常見的綜合征，近年來，有學者提出了炎癥學說，即認為心力衰竭實際上是一種“炎性綜合征”。而正在或已經完成的一些臨床研究表明他汀類藥物具有多效性，不但可調脂、抗炎，還可抗心力衰竭［10］。研究一方面證實了慢性心力衰竭由過高的后負荷引起，另一方面也發現了神經體液因素的異常參與了心力衰竭的發病過程。心力衰竭患者CRP增高(與有無活動性風濕灶無關)，可作為預測心力衰竭患者病死率的獨立指標，而他汀類則有明顯降低CRP水平的作用。他汀類藥物可能通過以下途徑發揮其抗心衰作用［11］:①抑制血管緊張素-醛固酮系統，阻止神經內分泌的過度激活;②抑制心肌細胞肥大，減輕心肌間質纖維化，從而逆轉心室重構;③抗氧化作用;④促進新生血管形成，改善內皮功能;⑤抑制心肌細胞凋亡。Krum等［12］對4650例慢性心力衰竭患者進行為期2年的隨訪研究發現，服用他汀類藥物可改善心力衰竭的預后。Roik等［13］研究提示他汀類藥物明顯降低全因死亡率和因心血管事件再入院率，改善心力衰竭和左室射血分數。Saab等［14］對65歲以上發生ACS的老年人在24 h內給予他汀類藥物治療的觀察發現，住院期間HF/肺水腫的發生明顯降低，提示老年患者發生ACS早期給予他汀類藥物可改善預后，獲益明顯。

3 在心律失常中的應用

高脂血癥通過介導心臟電生理重塑及心臟植物神經功能紊亂，誘發心律失常及心源性猝死的發生。家兔的心肌缺血-再灌注模型研究提示，其可能通過降低存活心肌細胞的鈉電流和鉀電流、同時升高鈣電流，導致生物電活性改變和延長跨膜動作電位持續時間，誘發了急性缺血-再灌注期間的室性心律失常，而他汀類藥物可通過獨立于降脂作用以外的離子機制，在減弱上述過程的同時逆轉電重塑［15］。他汀類藥物還可通過降低血漿去甲腎上腺素的水平抑制交感神經的興奮，同時增加迷走神經張力來調節心臟植物神經功能［16］。Song等［17］研究發現經他汀類預處理的冠狀動脈旁路移植術(CABG)后心房纖顫(Af)的發生率明顯低于對照組。Gillis等［18］對植入雙腔起搏器的157例研究對象平均隨訪1年，回歸分析表明他汀類藥物減少房性心動過速和Af的復發及其持續時間。Bhavnani等［19］研究同樣證實，在植入埋藏式復律除顫器的心律失常高危人群中，使用他汀類藥物可明顯降低Af或心房撲動等快速型心律失常的發作，同時減少電復律的次數。Mitchell等［20］研究發現，在植入埋藏式復律除顫器的冠心病患者中，早期并且持續的他汀類藥物治療使室性心動過速和心室顫動的復發風險、全因死亡率、心源性死亡率均明顯降低，其抗心律失常作用明顯。

4 結語

綜上所述，他汀類藥物除降脂作用外還有抗炎、抑制免疫反應、改善血管內皮功能等多效作用。隨著越來越多的循證醫學支持，他汀類藥物的應用前景將更加廣泛。

［1］姚義安，張抒揚.內皮細胞與動脈粥樣硬化［J］.中華內科雜志，2008，47(1):63-64.

［2］Heeba G，Hassan MK，Khalifa M，et al.Adverse balance of nitric oxide/peroxynitrite in the dysfunctional endothelium can be reversed by statins［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2007，50(4):391-398.

［3］Abdelmouttaleb I，Danchin N，Ilardo C，et al.C-reactive protein and coronary artery diesae:additional evidence of the implication of an inflammatory process in acute coronary syndromes［J］.Am Heart J，1999，137(2):346-351.

［4］丁雪燕，羅助榮.急性冠脈綜合征血清腦鈉肽水平及阿托伐他汀對其影響［J］.東南國防醫藥，2009，11(1):37-39.

［5］Schwartz GG，Olsson AG，Ezekowitz MD，et al.Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes:the MIRACL study:a randomized controlled trial［J］.JAMA，2001，285(13):1711-1718.

［6］林 榮，郭繼鴻.心血管疾病的現代觀點［M］.北京:北京醫科大學醫學出版社，2005，236-243.

［7］Azar RR，Sarkis A，Salameh E，et al.Percutaneous coronary intervention increases leptin and decreases adiponectin levels［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2006，65(6):712-716.

［8］Chyrchel M，Rakowski T，Rzeszutko L，et al.Effects of high-dose statin administered prior to coronary angioplasty on the incidence of cardiac events in patients with acute coronary syndrome［J］.Kardiol Pol，2006，64(12):1357-1362.

［9］Patti G，Pasceri V，Colonna G，et al.Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention:results of the ARMYDA-ACS randomized trial［J］.J Am Coll Cardiol，2007，49(12):1272-1278.

［10］Udell JA，Ray JG.Primary and secondary prevention of heart failure with statins［J］.Expert Rev Cardiovasc Ther，2006，4(6):917-926.

［11］Tousoulis D，Charakida M，Stefanadi E，et al.Statins in heart failure，beyond the lipid lowering effect［J］.Int J Cardiol，2007，115(2):144-150.

［12］Krum H，Latini R，Maggioni AP，et al.Statins and symptomatic chronic systolic heart failure:a post-hoc analysis of 5010 patients enrolled in Val-HeFT［J］.Int J Cardiol，2007，119(1):48-53.

［13］Roik M，Starczewska MH，Huczek Z，et al.Statin therapy and mortality among patients hospitalized with heart failure and preserved left ventricular function—a preliminary report［J］.Acta Cardiol，2008，63(6):683-692.

［14］Saab FA，Petrina M，Kline-Rogers E，et al.Early statin therapy in elderly patients presenting with acute coronary syndrome causing less heart failure［J］.Indian Heart J，2006，58(4):321-324.

［15］Ding C，Fu XH，He ZS，et al.Cardioprotective effects of simvastatin on reversing electrical remodeling induced by myocardial ischemiareperfusion in normocholesterolemic rabbits［J］.Chin Med J(Engl)，2008，121(6):551-555.

［16］Szramka M，Harriss L，Ninnio D，et al.The effect of rapid lipid lowering with atorvastatin on autonomic parameters in patients with coronary artery disease［J］.Int J Cardiol，2007，117(2):287-291.

［17］Song YB，On YK，Kim JH.The effects of atorvastatin on the occurrence of postoperative atrial fibrillation after off-pump coronary artery bypass grafting surgery［J］.Am Heart J，2008，156(2):373，e9-16.

［18］Gillis AM，Morck M，Exner DV，et al.Beneficial effects of statin therapy for prevention of atrial fibrillation following DDDR pacemaker implantation［J］.Eur Heart J，2008，29(15):1873-1880.

［19］Bhavnani SP，Coleman CI，White CM，et al.Asssociation between statin therapy and reductions in atrial fibrillation or flutter and inappropriate shock therapy［J］.Europace，2008，10(7):854-859.

［20］Mitchell LB，Powell JL，Gillis AM，et al.Are lipid-lowering drug also antiarrhythmic drugs?An analysis of the Antiarrhythmics versus Implantable Defibrillators(AVID)trial［J］.J Am Coll Cardiol，2003，42(1):81-87.