耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的研究進展1)

王 蕾,李武平,劉 冰,孫惠英,閆 沛,白艷玲,李 雙

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的研究進展1)

王 蕾,李武平,劉 冰,孫惠英,閆 沛,白艷玲,李 雙

從生物學特性、感染危險因素、耐藥機制、基因分型流行特點、防治方面,對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的研究進展進行綜述。

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌;生物學特性;危險因素;耐藥機制;基因分型;防治

金黃色葡萄球菌(SAU)是臨床常見的病原菌之一,自1961年在英國首次分離出耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)以來,其臨床檢出率逐年上升,20世紀80年代后期已成為全球性的病原菌,居醫院感染病原菌首位,占大型教學醫院分離金黃色葡萄球菌的60%～80%,由其引起的感染已與乙型肝炎、艾滋病并列為世界范圍內的3大難解決的感染性疾病[1]。MRSA的難治性表現為多重耐藥性,隨著研究的深入,發現近年來社區相關或社區獲得性MRSA(CA2MRSA)有蔓延趨勢。現從MR2 SA的特性、感染的危險因素、耐藥機制及防治等方面進行綜述。

1 金黃色葡萄球菌的生物學特性

典型的金黃色葡萄球菌為球形,直徑0.8μm左右,顯微鏡下排列成葡萄串狀,無芽孢、鞭毛,大多數無莢膜。金黃色葡萄球菌對營養要求不高,需氧或兼性厭氧,最適宜生長溫度37℃,最適宜生長p H值7.4,干燥環境可存活數周,在自然界中無處不在,空氣、水、灰塵以及人和動物的排泄物中都可以找到,近年來,美國疾病控制中心報告,有金黃色葡萄球菌引起的感染占第二位,僅次于大腸桿菌。上呼吸道感染病人鼻腔帶菌率高達83%,因此,人畜化膿性感染部位常成為污染源。金黃色葡萄球菌的致病力強弱主要取決于其產生的毒素和侵襲性酶,包括溶血毒素、殺白細胞素、血漿凝固酶、脫氧核糖核酸酶及腸毒素等。其中,溶血毒素能損傷血小板,破壞溶酶體,引起機體局部缺血和壞死;殺白細胞毒素可破壞人的白細胞和巨噬細胞;血漿凝固酶可使血液或血漿中的纖維蛋白沉積于菌體表面或凝固,阻礙吞噬細胞的吞噬作用,與葡萄球菌引起感染易局部化有關;腸毒素可引起急性胃腸炎,主要表現為嘔吐和腹瀉。

2 感染危險因素

2.1 基礎疾病 糖尿病、腦卒中等慢性基礎疾病與醫院感染MRSA有顯著關系,并且同時患有兩種或兩種以上基礎疾病的病人較易感染MRSA[2],因為較多基礎疾病使病人免疫力降低,少量MRSA即可引起感染。

2.2 侵入性操作 手術、導尿、氣管插管、動靜脈置管、留置胃管和使用呼吸機等侵入性操作直接破壞了人體的防御屏障,使得感染更加容易。國外的報道顯示,侵入性操作與醫院感染MRSA密切相關[3]。

2.3 使用抗菌藥物 抗生素濫用已成為全球關注的重點,不根據藥物敏感試驗結果合理選擇抗菌藥物,而是經驗性地選用廣譜抗菌藥物使得MRSA的感染幾率增加。此外,使用抗菌藥物種類≥2種及使用時間≥7 d也與發生感染有關[2]。

2.4 住院時間 住院時間長可增加感染MRSA的機會,若同時感染了MRSA則會延長住院時間,因此,兩者的前后發生順序是確定因果關系的重點,仍需進一步研究。

3 耐藥機制與基因分型

3.1 耐藥特性

3.1.1 不均一耐藥性 一株MRSA中只有一小部分細菌(10-4～10-7)對甲氧西林高度耐藥,在50μg/mL甲氧西林條件下尚能生存,而菌落中大多數細菌對甲氧西林敏感,在使用抗生素后幾個小時內大量敏感菌被殺死,但少數耐藥菌株卻慢慢生長,在數小時后迅速增殖。

3.1.2 廣譜耐藥性 MRSA除對甲氧西林耐藥外,對其他所有與甲氧西林相同或相似結構的β2內酰胺類和頭孢類抗生素等均耐藥。

3.2 耐藥機制 M RSA引起感染的難治性表現為多重耐藥性,而產生多重耐藥主要是由染色體介導的青霉素結合蛋白PBP2a所致,mecA基因是PBP2a的編碼基因,其能攜帶有多種抗菌藥物的耐藥基因,是MRSA的主要耐藥因子[4]。同時,MRSA還可以從腸球菌屬中獲得耐藥質粒,進一步擴大和增強其耐藥性[5]。mecA基因存在于金黃色葡萄球菌染色體盒(SC2 Cmec)上,SCCmec為一移動的基因序列,它可以作為mec基因在葡萄球菌菌株間水平傳播的載體,使MRSA得以傳播,同時SCCmec還可以整合除mec基因以外的許多耐藥基因[6,7]。另外,M RSA的耐藥機制包括兩種基本形式,一是由質粒介導產生大量β2內酰胺酶的獲得性耐藥;另一種是由耐藥基因介導的固有耐藥性,這兩種機制導致MRSA耐藥非常廣泛[8]。

3.3 SCCmec基因分型 SCCmec盒式染色體是一種新型的可移動元件,該元件主要包括mec基因復合體和染色體重組酶基因ccr復合體。根據兩種復合體結構不同,SCCmec主要分為5種基因型[9,10]。醫院感染 MRSA(HA2M RSA)多為 SCCmecⅠ型、Ⅱ型、Ⅲ型,SCCmecⅣ型、Ⅴ型多為社區獲得或社區相關MRSA。由于SCCmecⅠ型、Ⅱ型、Ⅲ型中整合了一些其他類抗菌藥物的耐藥基因,而SCCmecⅣ型、Ⅴ型除mecA外很少攜帶其他耐藥基因,因此,CA2M RSA對多種非β2內酰胺類抗菌藥物敏感[11],HA2MRSA對多藥耐藥,幾乎僅對糖肽類抗菌藥物敏感。

此外,新的基因型也在不斷出現,2006年Oliveira等[12]發現SCCmecⅥ型,2008年 Takano等[13]報道臺灣地區發現SCC2 mecⅦ型,2009年Zhang等[14]文獻報道發現Ⅷ型。

4 MRSA流行特點

SCCmec的基因型與MRSA的流行背景有關,不同地區金黃色葡萄球菌攜帶的SCCmec可能不同,日本和韓國的MRSA流行株主要攜帶SCCmecⅡ型,除此以外,亞洲地區其他國家以攜帶SCCmecⅢ型的流行株為主[15],而歐美國家的流行株與亞洲不同,1961年—1999年有學者對歐美地區20個國家共359株MRSA進行 SCCmec分型,發現以 SCCmecⅠ型(30.6%)和SCCmecⅣ型(31.6%)為主[16]。另外,MRSA有向社區擴散的趨勢,在社區獲得性感染中MRSA所占比例逐年上升,成為嚴重的公共衛生問題[17]。

5 防治措施

5.1 MRSA感染的治療

5.1.1 西藥治療 ①萬古霉素:屬于糖肽類抗生素,為MRSA治療的首選藥物,只能靜脈給藥,主要發揮時間依賴性殺菌作用,對小兒及新生兒MRSA所致的敗血癥治療有效率可達100%[18]。但由于抗生素的不規范使用,現已出現對萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌(V ISA)[19];②替考拉寧:該藥可肌內注射,半衰期長,對耐萬古霉素的細菌有抑菌作用[20];③利奈唑烷:屬口惡唑烷酮類抗菌藥物,不易與其他抗菌藥物產生交叉耐藥,經大規模臨床研究認可,口服和注射利奈唑烷治療M RSA同樣有效,其對耐藥的MRSA、耐萬古霉素腸球菌(VRE)、耐表霉素肺炎球菌、耐大環內酯類抑菌藥的鏈球菌等感染均有效[18]。盡管可供選擇的抗菌藥物有很多,但抗生素的濫用問題依然嚴重,只有規范了臨床用藥,才能避免新的耐藥發生,畢竟研發新藥的速度遠遠趕不上細菌變異的速度。

5.1.2 中草藥治療 楊明煒等[21]的初步研究結果表明,20種清熱解毒中藥對MRSA有不同程度的抑制作用,尤以黃連抑菌效果最為明顯,這為臨床治療MRSA感染又提供了新的思路。

5.1.3 免疫治療 DNA疫苗、葡萄球菌腸毒素 C突變體(m SEC)疫苗、RNA干擾技術抗MRSA感染等免疫治療方法正在研究中,這又為M RSA的治療開拓了新的線索。

5.2 MRSA的預防與預警系統

5.2.1 MRSA的預防 ①加強醫院感染相關知識的繼續教育,提高醫護人員的認識,做到早發現、早隔離、早治療;②加強環境微生物及醫護人員手衛生的檢測,提高手衛生依從性,切斷接觸傳播途徑;③加強對重點人群如易感高危人群、有感染征象或重癥感染者的微生物監測,特別加強對重點科室如重癥監護病房(ICU)的監測,預防為主;④盡量減少侵入性操作,進行操作時嚴格遵守無菌原則;⑤合理使用抗菌藥物,避免經驗性用藥,根據藥敏試驗結果合理選擇抗生素;⑥加強對體質虛弱、抵抗力低下病人的營養支持,積極診治基礎疾病等。

5.2.2 M RSA的預警 ①發現M RSA感染疑似者、帶菌者、感染病人,通過預警系統及時反饋至主管醫生、護士,對其進行單間或集中病房隔離,設置明顯的感染標志,按規定進行消毒處理,防止暴發流行;②對感染病人采取積極有效的治療護理措施,并通過評估療效,調整治療方案,持續質量改進,爭取滿意效果。

MRSA感染是世界性的難題,由其在近期“超級細菌”的報道更是讓抗生素的耐藥及由此而產生的細菌耐藥再一次引起人們的高度重視,盡管新的藥物在不斷研發,但MRSA的防治不是一朝一夕的工作,需要不斷的努力。

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Research progress on Methicillin-resistant Staphylococcus aureus

Wang Lei,LiWuping,Liu Bing,et al
(Xijing Hospital of Fourth Military Medical University of PLA,Shaanxi 710032 China)

It reviewed the research progress on methicillin-resistant staphy-lococcus aureus from aspects of the biological characteristics,risk factors for infection,mechanism s of resistance,genotyping popular features,prevention and treatment.

methicillin-resistant staphylococcus aureus;biological charac-teristic;risk facto r;resistant mechanism;genotyping;prevention and cure

R471

A

10.3969/j.issn.100926493.2011.19.002

100926493(2011)7A21695203

1)為陜西省科學技術研究發展計劃項目,編號:2010K16201207。

王蕾(1987—),女,陜西省漢中人,碩士在讀,從事重癥監護與感染控制研究,工作單位:710032,中國人民解放軍第四軍醫大學西京醫院;李武平(通訊作者)、劉冰、孫惠英、閆沛、白艷玲、李雙工作單位:710032,中國人民解放軍第四軍醫大學西京醫院。

2010211219;

2011204226)

(本文編輯 李亞琴)