西妥昔單抗聯合改良 FOLFOX方案治療轉移性結直腸癌療效觀察

劉 波，韓淑梅，張國棟，朱棟元，周海燕

(山東省腫瘤醫院，濟南 250117)

目前化療是晚期轉移性結直腸癌(mCRC)主要的姑息治療手段[1]。伊立替康(CPT-11)和奧沙利鉑(L-OHP)的出現使晚期結直腸癌的總生存期及無病生存期明顯延長[2]。近年來，生物靶向藥物西妥昔單抗逐漸用于晚期轉移性結直腸癌的治療，并已取得初步效果。2006年 9月 ～2007年 9月，我們采用西妥昔單抗聯合改良 FOLFOX方案治療晚期結直腸癌取得較好療效。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 術后 mCRC患者 15例，男 10例，女 5例;年齡 37～65歲，中位年齡 52歲。均經病理組織學或細胞學確診，結腸癌 6例，直腸癌 9例，均無手術指征。經 X線胸片和 CT等檢查，其中單純肝轉移 7例，單純腹腔淋巴結轉移4例，單純肺轉移2例，肝轉移及腹腔淋巴結轉移 2例。一般體能狀態按 ECOG評分標準≤2分，預計生存期≥3個月。近 2個月內未接受過化療及靶向治療，治療前血、尿、便常規，肝、腎功能，心電圖均正常。

1.2 治療方法 均采用西妥昔單抗聯合改良 FOLFOX方案治療，西妥昔單抗首次劑量為 400 mg/m2，以后每周劑量為 250 mg/m2，每周 1次。改良 FOLFOX4方案:奧沙利鉑(L-OHP)85 mg/m2，靜滴 2 h，第 1天;亞葉酸鈣 (CF)200 mg/m2，靜滴 2 h，第 1、2天;5-氟尿嘧啶(5-Fu)600 mg/m2，持續泵入 48 h，第 1、2天。西妥昔單抗先于化療藥物使用，兩者相隔 1 h以上。每 2周重復，完成 3個周期后評價療效和不良反應。

1.3 評價標準 按照 WHO標準對于近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)，有效率(RR)=(CR+PR)/總例數 ×100%，臨床獲益率(CBR)=(CR+PR+SD)/總例數 ×100%。不良反應按 WHO抗癌藥物毒性反應標準分為 0～Ⅳ度。

2 結果

15例患者中 CR 1例，PR 6例，SD 3例，PD 5例，有效率 46.7%，臨床獲益率 66.7%。出現Ⅲ ～Ⅳ度腹瀉 4例，中性粒細胞減少 3例，Ⅱ ～Ⅲ度外周神經毒性 6例，乏力 7例，痤瘡樣皮疹 8例，惡心、嘔吐 4例，均未出現過敏反應。

3 討論

表皮生長因子受體(EGFR)是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，與腫瘤的發生、發展、增殖、轉移以及血管形成有關[3]。其過度表達見于75%～89%的人結腸癌，且往往與預后差，對放、化療抗拒相關。西妥昔單抗是一種特異性阻斷 EGFR的 IgG1單克隆抗體，為生物靶向藥物，通過與 EGFR細胞膜外配體結合區呈高親和力的特異性結合，競爭性抑制內源性配體與 EGFR的結合，抑制受體活化及與之相關的信號傳導，最終抑制腫瘤生長[4]，對晚期結直腸癌顯示有良好的療效。多項研究表明，西妥昔單抗無論是單藥或聯合伊替立康均可獲得很好的臨床療效，因此 2004年在美國和歐洲其被批準用于單藥或與伊立替康聯合治療伊立替康治療失敗的 mCRC。

在臨床實踐中，奧沙利鉑是聯合化療的主要藥物。Tabernero等[5]評估了西妥昔單抗聯合奧沙利鉑在人類結腸癌細胞株(GEO，SW480和 CaCo2)及裸鼠 GEO移植模型的抗腫瘤活性，證實二者具有協同作用。其報道對 43例 EGFR陽性表達、初治的晚期結直腸癌患者，予西妥昔單抗聯合 FOLFOX4治療，有效率為 72%，臨床獲益率 95%。中位無進展生存期和中位緩解期分別為 12.3和 10.8個月，共隨訪 30.5個月，中位總生存期 30個月，1年、2年生存率分別為 70%和 53%。主要的不良反應包括腹瀉、中性粒細胞減少、神經毒性、皮疹、皮膚干燥及結膜炎等。研究認為西妥昔單抗并不增加 FOLFOX4方案的毒性，且二者聯合不良反應可耐受。許多學者對于 FOIFOX方案進行了不同的改良，但治療效果無明顯差異[6]。本研究總有效率 46.7%，臨床獲益率 66.7%，與 Bokemeyer等[7]報道一致。主要不良反應為腹瀉、中性粒細胞減少、神經毒性、痤瘡樣皮疹及乏力等，經對癥處理均減輕、緩解。

綜上所述，西妥昔單抗聯合改良 FOLFOX方案治療 mCRC在改善生活質量、延長生存期和控制腫瘤發展等方面有一定效果，且較為安全。

[1]李紅梅，馮銳，王秀美，等.伊立替康聯合卡培他濱二線治療晚期結直腸癌[J].中國腫瘤臨床，2007，34(16):942-944.

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[3]Dei Tos AP.The biology of epidermal growth factor receptor and its value as a prognostic/predictive factor[J].Int J Biol Markers，2007，22(1 Suppl 4):3-9.

[4]Li S，Schmitz KR，Jeffrey PD，et al.Structural basis for inhibition of the epidermal growth factor receptor by cetuximab[J].Cancer Cell，2005，7(4):301-311.

[5]Tabernero J，Van Cutsem E，Díaz-Rubio E，et al.PhaseⅡ trial of cetuximab in combination with fluorouracil，leucovorin，and oxaliplatin in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2007，25(33):5225-5232.

[6]Xiong JP，Zhang L，Zhong LX，et al.A phaseⅡ trial of modified FOLFOX as first-line chemotherapy in advanced colorectal cancer[J].Anticancer Drugs，2007，18(9):1103-1107.

[7]Bokemeyer C，Bondarenko I，Makhson A，et al.Cetuximab plus 5-FU/FA/oxaliplatin(FOLFOX-4)versus FOLFOX-4 in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer(mCRC):OPUS，a randomized phase II study[J].J Clin Oncol，2007，25(suppl):172.