氟康唑?qū)夏晡Ｖ鼗颊吒喂δ苡绊懙呐R床研究

王春梅，張 建，李建新，黃 瑩，沈 煜

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京100053)

氟康唑是預(yù)防或治療真菌感染的首選藥物［1］，隨著氟康唑應(yīng)用日趨增加，其對(duì)肝功能的損害受到人們的日益關(guān)注。本研究旨在觀察應(yīng)用氟康唑治療后老年危重患者肝功能變化。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院胸心血管外科監(jiān)護(hù)室2005年9月～2010年12月收治使用氟康唑(大扶康，輝瑞制藥公司)患者39例，男23例、女16例，年齡62～88歲、平均76歲。其中17例肺部感染，9例血流感染，7例泌尿系感染，腸道感染4例，下肢感染2例。感染病原菌包括:17例白假絲酵母菌，13例熱帶假絲酵母菌，9例近平滑假絲酵母菌。

1.2 研究方法 根據(jù)病案號(hào)，調(diào)出該病案資料，通過對(duì)病案資料中的病情、治療、化驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行研究分析，記錄年齡、性別、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)及膽紅素。

1.3 術(shù)語定義 肝功能異常:從開始用藥到停藥后的5 d內(nèi)出現(xiàn)ALT和(或)膽紅素升高。①輕度肝功能異常:輕度升高，ALT 40～80 U/L;②中度肝功能異常:ALT 80～200 U/L;③重度肝功能異常:ALT＞200 U/L。膽紅素21 ～34.2 μmol/L 為輕度增高，膽紅素＞34.2 μmol/L為重度增高。

1.4 藥物性肝損害分型標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)1989年國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)確立的標(biāo)準(zhǔn)［2］，藥物性肝損害分為3型:①肝細(xì)胞損傷型:ALT＞2倍正常值上限或ALT/ALP比值≥5;②膽汁淤積型:ALP＞2倍正常值上限，或ALT/ALP比值≤2;③混合型:ALT和ALP均＞2倍正常值上限，且ALT/ALP比值2～5。Danan的藥物性肝損害相關(guān)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［3］:與藥物相關(guān):①從開始服藥到出現(xiàn)癥狀或肝功異常時(shí)間是5～90 d，或者肝細(xì)胞型患者停藥后15 d內(nèi)出現(xiàn)癥狀，膽汁淤積型或混合型停藥后30 d內(nèi)出現(xiàn)癥狀;②停藥后8 d內(nèi)ALT下降水平超過正常值上限的50%，或者肝細(xì)胞型患者30 d內(nèi)ALT下降水平超過正常值上限的50%，膽汁淤積型或混合型患者180 d內(nèi)ALT下降水平超過正常值上限的50%;③排除其他肝損害原因;④再用藥時(shí)病情反復(fù)。有以上①②③項(xiàng)，或者①②③中任兩項(xiàng)，并同時(shí)出現(xiàn)第④項(xiàng)，診斷為藥物性肝損害。與藥物不相關(guān):①除了慢性代謝藥物外，停藥到癥狀出現(xiàn)大于15 d;②肝細(xì)胞型患者ALT在停藥30 d內(nèi)下降水平小于正常值上限的50%，膽汁淤積型患者ALT在停藥180 d內(nèi)下降水平小于正常值上限的50%;③有肝損害的其他原因。存在其他原因造成的肝損害，有①②中任一項(xiàng)，可排除藥物性肝損害。不確定:在可能存在其他原因時(shí)，用藥和肝損害的時(shí)間關(guān)系為不符合或可疑水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件統(tǒng)計(jì)各項(xiàng)數(shù)據(jù)的總和、均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差、不良反應(yīng)發(fā)生的頻數(shù)、累計(jì)百分?jǐn)?shù)及相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 氟康唑抗真菌治療方案 肺部感染、血流感染和下肢感染首次劑量400～800 mg/d靜脈給藥，根據(jù)病情改為200～400 mg/d靜脈或口服給藥;泌尿系感染和腸道感染根據(jù)病情首次劑量100～200 mg/d靜脈或口服給藥，改為50～200 mg/d靜脈或口服給藥。39例患者中，應(yīng)用總劑量600～18 000 mg、平均 4 569.2 mg，應(yīng)用天數(shù)3 ～45 d、平均15 d。

2.2 肝功能檢查 在39例患者均常規(guī)檢查肝功能，共有肝功能異常12例(30.8%)，ALT升高10例，其中4例輕度增高，3例中度增高，3例重度增高;膽紅素增高7例;有5例ALT、膽紅素兩項(xiàng)均增高。與氟康唑相關(guān)的肝功能異常有2例(5.1%)，均為靜脈用藥400 mg/d，ALT增高，不伴有膽紅素增高;其中1例患者，女，74歲，為下肢傷口感染，ALT輕度增高出現(xiàn)在用藥后第4天，給予保肝藥物后ALT降為正常;另1例患者，男，80歲，為血流感染，ALT重度增高出現(xiàn)在用藥后第7天，按照Danan的藥物性肝損害相關(guān)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為肝細(xì)胞損傷型;給予保肝藥物肝功能有所下降，減低氟康唑劑量ALT亦下降，停藥后肝功能恢復(fù)。其余10例導(dǎo)致的肝功能異常，如開胸手術(shù)后、急性心肌梗死、重度感染或多器官衰竭導(dǎo)致的肝功能損害或在氟康唑應(yīng)用前已出現(xiàn)了肝功能損害等，診斷為藥物不相關(guān)。

3 討論

老年危重患者病情危重，感染率高，真菌感染發(fā)生率也高，抗真菌藥物應(yīng)用隨之增加，加上危重患者可能已經(jīng)存在臟器功能不全或臟器儲(chǔ)備功能差，因此抗真菌藥物肝功能損害發(fā)生率高。

本研究結(jié)果表明，氟康唑可安全地用于老年患者，與丁艷華等［4］等報(bào)道一致。但是，氟康唑的肝功能損害也是不容忽視的，目前，氟康唑?qū)Ω喂δ軗p害機(jī)制還不清楚。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，氟康唑的肝臟毒副作用與應(yīng)用劑量和時(shí)間相關(guān)，隨著劑量和時(shí)間增加，細(xì)胞毒性有所增加。盛曉燕等［5］介紹應(yīng)用RP-HPLC法測(cè)定人血清氟康唑濃度，可以更好地監(jiān)測(cè)氟康唑的血藥濃度，既能達(dá)到治療目的又可以減少毒副作用的發(fā)生。本研究中，我們觀察肝功能異常患者為5.1%，藥物性肝損害需要停藥的患者為2.6%。所以，在對(duì)氟康唑肝功能損害機(jī)制不清，并且又不能及時(shí)得到氟康唑血藥濃度的情況下，一些方法可以嘗試，例如:氟康唑吸入治療肺部真菌感染［6］;另外，為避免藥物性肝損害還應(yīng)注意防護(hù)以下幾點(diǎn):①注意安全用藥，選用應(yīng)慎重;②避免危險(xiǎn)因素，如避免空腹或饑餓狀態(tài)下服藥，避免與苯巴比妥或冬眠靈類藥物、異煙肼及利福平同服;③肝藥酶監(jiān)測(cè)是對(duì)藥肝損害的高度敏感性是有效措施，特別是對(duì)許多已知可使肝細(xì)胞壞死至肝衰竭藥物;④及時(shí)發(fā)現(xiàn)處理，臥床休息，減少因活動(dòng)而引起的能量代謝、肝臟負(fù)擔(dān)，飲食療法，給予維生素B、C，充分保證肝血流量。

［1］Poikonen E，Lyytikainen O，Anttila VJ，et al.Secular trend in candidemia and the use of fluconazole in Finland，2004-2007 ［J］.BMC Infect Dis，2010，10:312.

［2］Benichou C.Criteria of drug-induced liver disorders，report of an international consensus meeting［J］，J Hepatol，1990，11(2):272-276.

［3］Danan G，Benichou C.Causality assessment of adverse reactions to drugs-I.A novel method based on the conclusions of international consensus meetings:application to drug-induced liver injuries［J］.J Clin Epidemiol，1993，46(11):1323-1330.

［4］丁艷華，于振香，姜洪宇.氟康唑治療老年念珠菌感染的療效及安全性［J］.中國老年學(xué)雜志，2005，25(12):1549-1550.

［5］盛曉燕，熊歆，楊文領(lǐng).RP-HPLC法測(cè)定人血清氟康唑濃度及其臨床應(yīng)用［J］.中國新藥雜志，2010，19(9):772-774.

［6］張國范，王小雪.氟康唑吸入治療重癥肝炎合并肺部真菌感染56 例報(bào)告［J］.山東醫(yī)藥，2004，44(13):14.