高血壓性腦出血手術治療最佳時間窗研究

柴宗舉， 亓自強， 閆曉民， 賈濤杰

隨著高血壓性腦出血病理生理機制研究的深化，外科治療手術時機的選擇也由經驗累積上升到理論研究。關于不同手術時機對高血壓性腦出血患者預后的影響，文獻報道不盡相同，一則認為超早(＜6h)手術清除血腫有助于神經功能恢復和降低病死率［1］，另則顯示超早手術再出血風險加大［2］，導致術后死亡或嚴重致殘。本研究對不同時間窗手術治療的結果做一比較，旨在尋找出高血壓性腦出血的最佳手術時機，指導臨床。

1 對象和方法

1.1 一般資料

入選2009年1月～2011年1月禹州市第二人民醫院神經外科收治的高血壓性腦出血患者524例，符合第四屆全國腦血管會議修訂的高血壓腦出血的診斷標準，經 CT明確診斷。排除缺血性腦卒中、復發性腦卒中、外傷性腦出血、彌散廣泛性出血或出血部位不明確、腦干功能衰竭、凝血機制障礙、合并心、肝、腎、肺等臟器嚴重功能障礙者。根據發病至手術治療時間分為4組，即發病至手術時間＜6h組115例，6～12h組190例，12～24h組126例，＞24h組93例。

1.2 治療情況

(1)內科治療:入院后積極采用常規脫水降顱壓、控制血壓、維持水電解質平衡，支持治療等，應用腦神經保護劑干預。(2)手術治療:根據出血部位、出血量及顱內壓情況采取個體化手術方案，包括微創穿刺血腫碎吸術、側腦室穿刺血腫引流術、小骨窗開顱血腫清除術、大骨瓣開顱血腫清除術。(3)術后康復治療:病情穩定后盡早介入康復治療。

1.3 評定指標

(1)采用美國國立衛生研究所腦卒中評分量表(The National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)與術前、術后1d、5d、10d、15d進行神經功能缺損評定。(2)動態頭部 CT觀察術后14d內顱內再出血發生情況。(3)于術后3個月時評定日常生活能力(ability of daily living，ADL)，分為五級，Ⅰ級:完全恢復社會和日常生活能力;Ⅱ級:恢復部分社會生活能力或可獨立生活;Ⅲ級:生活需人幫助，拄拐可行走;Ⅳ級:臥床但保持意識;Ⅴ級:植物性生存狀態。(4)術后隨訪90d，因再出血、腦疝形成至呼吸衰竭而死亡作為終點事件，隨訪結束、失訪、其他原因死亡作為刪失處理。

1.4 統計學方法

計數資料比較采用Pearson卡方檢驗，計量資料比較采用一維方差分析(One-Way ANOVA)，有統計學意義后再用LSD法進行兩組間比較。神經功能缺損評分采用不等距重復測量資料方差分析。ADL分級采用有序回歸(PLUM-Ordinal Regression)，Kaplan Meier法進行生存分析，Breslow檢驗，統計軟件為PASW Statistics 18。

2 結果

2.1 均衡性檢驗

各組的性別構成、年齡、出血量和格拉斯哥昏迷評分(GCS)評分均衡可比，P ＞0.05(見表1)。

表1 各組一般資料

2.2 神經功能缺損評分趨勢變化

剔除15d內病死患者，僅對生存病例進行統計分析，各組術后1d、5d、10d、15d 的 NIHSS 評分漸次降低，P=0.000，降低幅度依次是:＜6h組、6～12h組、12～24h組和＞24h組。不同組間 NIHSS評分差異有統計學意義，F=28.954，P=0.000。LSD 法分組比較:＜6h組 VS6～12h組，P=0.041;＜6h組VS 12～24h組，P=0.038;＜6h組 VS＞24h組，P=0.000;6～12h組 VS 12～24h組，P=0.384;6～12h組 VS＞24h組，P=0.000;12～24h組VS＞24h組，P=0.001(見表2、圖1)。

2.3 各組ADL分級比較

有序Logistic回歸:＜6h組存活患者3個月時ADL偏向Ⅰ級的優勢是 ＞ 24h 組的 2.64 倍(e0.971≈2.640582，e≈2.71828)，Wald=12.315，P=0.001;是 12 ～ 24h 組的 2.16倍，Wald=9.083，P=0.003，是 6 ～12h 組的 1.87 倍，Wald=7.077，P=0.008;其余組間比較無統計學差異(見表3)。

圖1 各組NIHSS變化趨勢輪廓圖

表2 各組不同時點NIHSS評分±s)

表2 各組不同時點NIHSS評分±s)

與6～12h、12～24h組比較*P ＜0.05;與 ＞24h組比較#P ＜0.001;與12～24h組比較△P ＞0.05;與 ＞24h組比較▲P＜0.01

＜6h組6～12h組12～24h組＞24h組13.78 ±2.14*#15.37 ±3.64△▲15.87 ±3.19▲17.89 ±3.551061731108227.10 ±4.2527.24 ±5.0126.97 ±4.8126.78 ±5.0725.11 ±4.2125.36 ±4.8624.95 ±5.3224.83 ±5.2418.27 ±3.2919.64 ±3.9719.76 ±4.0721.35 ±4.0515.24 ±3.2016.53 ±3.2217.21 ±3.4019.32 ±4.67

表3 存活患者3個月時ADL分級比較［n(%)］

2.4 顱內再出血率比較

＜6h組、6～12h組、12～24h組和＞24h組顱內再出血發生率依次為 16.52%(19/115)、7.37%(14/190)、6.35%(8/126)和4.30%(4/93)，χ2=12.562，P=0.000。 ＜6h 組顯著高于其他3組，后3組比較差異無統計學意義。

2.5 生存分析

＜6h組、6～12h組、12～24h組和＞24h組均未獲得中位生存時間，90d生存率分別是 88.6%、86.8%、85.7% 和83.8%(Kaplan Meier法)，組間差異無統計學意義，Breslow檢驗(Generalized Wilcoxon)χ2=1.186，P=0.768(見圖2)。

3 討論

圖2 各組生存折線(Kaplan Meier法)

腦出血后，在腦組織細胞死亡的“時間窗”內清除血腫可以減輕腦出血后的一系列繼發性的病理變化，阻斷危及生命的惡性循環，最大限度改善預后［3～5］:(1)盡早手術清除血腫可以消除血腫對其周圍腦組織的直接壓迫，促進局部腦血流恢復，減輕神經缺血缺氧的程度，縮短缺血缺氧持續時間，保護殘存神經細胞的功能，從而促進突觸發芽和再生，實現大腦運動中樞的功能重組。(2)血腫占位效應引起的腦組織微循環障礙，促進了過氧化氫(H2O2)、超氧陰離子、羥自由基(OH－)等氧自由基的形成，大量氧自由基加速了神經細胞損傷，超氧化物歧化酶(SOD)通過清除自由基發揮細胞保護作用［6］，大鼠腦出血模型觀察到血腫清除的時間越早，SOD活性越高［7］。解除血腫占位效應，一則可以使因缺血性損傷產生的自由基減少，另則提高SOD活性達到清除自由基的作用［8］。(3)腦出血后炎癥反應是神經元繼發性損害及神經功能障礙加重的重要因素，出血后血腫周圍的炎癥介質白細胞介素 1β(IL-1β)［9］和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)明顯增高［10，11］，其手術治療的效果與其水平及動態變化密切相關，6h內手術患者的血腫沖洗液中IL-1β和TNF-α水平顯著低于6～24h內手術的患者［12］。超早期手術解除血腫可以避免炎癥免疫瀑布級聯反應，最終達到及時終止血腫周圍腦組織細胞凋亡，減少神經損害的效果。(4)盡早清除血腫有助于降低血腫中的血紅蛋白、血漿等成分的崩解產物對周邊缺血半暗帶區腦組織的繼發性細胞毒性損傷和促水腫形成［13，14］。

國內一項入選50家507例腦出血病例的前瞻性隨機對照研究證明，≤6h行微創穿刺術者日常生活活動自理者占28.83%，高于 ＞18 ～24h 術者的 14.71%，P=0.018，并提出最佳手術時機為發病6h內［15］。本研究顯示:術后1d、5d、10d、15d各組NIHSS評分漸次降低，其降低幅度依次是:＜6h組、6～12h組、12～24h組和＞24h組，說明手術時間越早，急性期的神經功能缺損越輕，這為后續良好日常生活能力的恢復奠定了基礎，3個月時生活能力隨訪顯示:＜6h組ADL偏向Ⅰ級的優勢是＞24h組的2.64倍，是12～24h組的2.16倍，是6～12h組的1.987倍。提示手術時間越早，患者恢復日常生活能力的概率越大，隨血腫形成時間延長，血腫周圍腦組織出現不可逆變性、壞死嚴重，存活患者腦機能恢復顯著不良。再次佐證了腦出血后盡早手術治療的合理性。雖然＜6h組顱內再出血發生率16.52%遠高于其他3組，但各組90d生存率差異無統計學意義，提示盡早清除血腫并不因再次出血而增加死亡的風險，其可能的原因是再出血還可以通過引流清除，也得益于現代急救水平和康復技術的發展。

綜上，清除血腫占位效應符合腦出血病理生理變化理論，有手術指征的高血壓性腦出血患者盡早爭取手術時間，可最大限度地改善神經缺損，并有助于日常生活能力的恢復。

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