核苷酸藥物治療乙肝耐藥分析

李曉霞 申文

所謂乙型病毒性肝炎（以下簡稱“乙肝”），指的是乙型肝炎病毒（HBV）所引發的相關疾病，該疾病在發展中國家具有很高的發病率，據相關部門調查統計，全世界無癥狀乙肝病毒攜帶者(HBsAg，以下簡稱“攜帶者”)有2.8億之多[1]，其中，我國約有1.3億。大多數乙肝患者并無明顯的臨床癥狀，只有三分之一患者會出現肝損害等癥狀，關于乙肝的相關治療，當前各國還主要是采取核苷酸等類似物進行治療[2]。但是，使用核苷酸類似物進行乙肝患者的治療會面臨著一個十分重要的問題，那就是核苷酸藥物在治療過程中所表現出來的耐藥性。根據目前所掌握的情況，在乙肝的治療過程中幾乎全部核苷酸類似物，拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋和替比夫定等，都有可能產生耐藥性，這一問題也已成為當今醫學界在乙肝治療領域的一大難題[3]。本研究選取2008年6月～2009年6月我院收治的180例乙肝患者，分組進行核苷酸耐藥性分析，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2008年6月～2009年6月收治的慢性乙肝患者180例，本組患者中有男性患者94例，女性患者86例，年齡22～68歲，平均年齡（38.5±4.3）歲；所選取的患者用藥時間最短的為1年，最長的為4年；在治療期間患者保持原有的生活方式、飲食及作息習慣，不額外使用其他抗肝炎的病毒類藥物。

1.2 方法

1.2.1 分析方法

將所選取的180例慢性乙肝患者隨機平均分為A、B、C三組，每組患者分別服用不同的藥物，A組為拉米夫定治療組，本組患者使用拉米夫定；B組為阿德福韋酯治療組，本組患者使用阿德福韋酯；C組為恩替卡韋治療組，本組患者使用恩替卡韋。三組患者在年齡、性別等方面的差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2.2 檢測試劑

本次研究所使用的是杭州艾康生物技術有限公司生產的耐藥基因檢測試劑，批準文號國藥準字S20080017。

1.2.3 檢測儀器

本次研究進行耐藥性檢測所使用的儀器為超高通量液相芯片SNP基因分型系統，由美國貝克曼庫爾特有限公司生產，并且檢測中的相關操作以及檢測結果的判斷均依照產品說明書進行。

1.3 統計方法

采用SPSS10.0統計軟件分析全部數據。計量資料采用±s表示,治療后各項指標兩組比較采用t檢驗。混合組與預混組使用患者的低血糖發生例數比較采用x2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本研究所選取的180例患者在治療前的HBV-DNA平均水平是7.4log10copies/ml。經過相應治療，血清HBV-DNA水平以及基因型耐藥率情況詳見表1。

表1 三組慢性乙肝患者治療2年HBV-DNA-水平和基因型耐藥率變化

通過上述表格中相關數據可以得知，拉米夫定治療組與阿德福韋酯治療組患者在治療后，HBV-DNA-水平以及基因型耐藥率的變化差異不大，這就意味著，在本研究中，拉米夫定與阿德福韋酯的耐藥性差異不大。恩替卡韋治療組患者在治療后，HBVDNA-水平以及基因型耐藥率出現小幅變化，遠低于前兩組，這說明，在本次研究中，恩替卡韋在三種藥物中最難產生耐藥性。但鑒于本研究的患者數量有限，不排除個體差異，故本研究結論僅具有參考價值。

3 討論

3.1 核苷酸藥物的機理

核苷與核苷酸類似物包括拉米夫定(LAM)、泛昔洛韋(PCV)、阿地洛韋和更昔洛韋等抗病毒類藥[4]。它們可抑制HBVDNA逆轉錄酶活性，從而達到破壞病毒的作用[5]。以LAM為代表，人們對此類藥物進行了研究。如在亞洲的一項多中心臨床試驗中，所有乙肝患者接受LAM治療24個月后，HBeAg陰轉率可達27%，36個月后為40%。幾乎與美國同步，我國也已于1998年底經國家藥品監督管理局批準，LAM可以用于臨床。國內一項對本藥的隨機對照、多中心研究表明，LAM可有效抑制乙肝病人的HBV復制，使大多數病例的丙氨酸轉氨酶(ALT)恢復正常，治療52周后HBV-DNA陰轉率為71%，HBeAg的陰轉率為10.4%。另外，使用PVC日劑量為500毫克，能較好治療乙肝。法國Trepo等用雙盲、隨機對照研究，由歐洲、加拿大、南非和澳大利亞67個醫療中心參與，333例乙肝病人隨機分為PCV125毫克(85例)A組、250毫克(83例)B組、500毫克(83例)C組和安慰劑(82例)D組等4組，每日服藥3次共治療16周，以后隨訪觀察8個月。結果顯示，前3組治療1周后，HBV-DNA即迅速下降，且前三組86%的病人治療期間HBV-DNA下降75%，C組病人下降最多(93%)，說明PCV療效與劑量有關。

3.2 乙肝病毒耐藥性的產生

乙肝病毒（HBV）屬于DNA病毒的一種，主要通過逆轉錄前基因組RNA不斷復制。病毒逆轉錄酶缺乏校正功能，所以，在乙肝病毒復制過程中的出錯率相對較高。乙肝病毒的高復制量以及高出錯率，就導致其有可能出現任何變異株。一般情況下，乙肝病毒突變會降低病毒復制能力，但存在例外，反而有可能顯示出耐藥性。

乙肝病毒的耐藥性，指的是由于使用某種藥物使用時間過長，導致其對乙肝病毒的抑制作用減弱或消失，這是建立在乙肝病毒基因變異基礎上的。乙肝耐藥性大致有三種類型，分別是表型耐藥、基因耐藥以及臨床耐藥。

3.3 乙肝病毒耐藥的臨床處理

在臨床治療實踐中，乙肝病毒耐藥主要有以下幾種處理措施：

用恩替卡韋代替一般的核苷類藥物。對于初治患者，當出現耐藥性時，在經濟條件允許的前提下，可以考慮用恩替卡韋進行抗病毒治療，本研究結果證實，恩替卡韋在耐藥性上具有較好的表現；第二，堅持長期規范治療。如果患者的經濟承受能力有限，或者其身體狀況不適合使用恩替卡韋，則可以進行長時間的規范化治療，現有的臨床實踐表明，堅持長期的規范治療也可以實現與各種核苷類藥物相同的治療效果；第三，聯合用藥，控制耐藥性。大量的臨床實踐證實，在抗乙肝病毒感染中實行聯合用藥可以取得較好療效，但目前該方法尚未作為常規方法被推廣使用，我國的慢性乙型肝炎防治指南中未推薦該方法。

[1] 邱健行.乙肝病預防與治療[M].廣東旅游出版社,2006:1.

[2] 武文慧,李曉軍,曾崢.核苷類藥物抗乙肝病毒耐藥性研究現狀[J].中國社區醫師,2010,12（27）：67.

[3] 繆正秋.核苷類似物抗乙型肝炎病毒耐藥相關問題[J].抗感染藥學,2007(01):46-48.

[4] 金艷麗.國產拉米呋定治療慢性乙肝的療效與耐藥性評估[J].醫學理論與實踐,2010,23(2):164-165.

[5] 肖六芬.慢性乙型肝炎患者的治療措施觀察與分析[J].當代醫學，2011,17（4）：21.