注射用炎琥寧致53例不良反應文獻分析

曾聰彥 林淑汝

（廣州中醫藥大學附屬中山中醫院，廣東中山 528400)

注射用炎琥寧主要成分為爵床科植物穿心蓮葉中所提取的穿心蓮內酯，與琥酸酐反應生成脫水穿心蓮內酯琥酸半酯后，再生產單鉀鹽制成的注射用粉針。炎琥寧除了保留穿心蓮內酯的作用外，還具有明顯的抗炎、解熱、抗癌等藥理作用，臨床上用于病毒性肺炎、上呼吸道感染、嬰幼兒肺炎、急慢性支氣管炎、胃腸道感染、膽管感染、泌尿道感染、單純性皰疹及感染的治療等[1]。隨著臨床應用范圍的擴大，以及人們對中藥引起的藥品不良反應（ADR）重視程度的提高，近年來，有關注射用炎琥寧致ADR的報道日漸增多。2009年9月國家ADR監測中心通報了炎琥寧注射劑的安全性問題，并將其列入第二十三期《藥品不良反應信息通報》，有關其ADR報道也常見諸于國內各種醫藥期刊上，也不乏一些嚴重的ADR報告。為探討其ADR發生的一般規律和特點，本文通過檢索文獻，對其ADR進行了調查分析，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料來源與方法

1.1 資料來源

利用中國知網（CNKI）以及萬方數據，以“炎琥寧”、“過敏”、“不良反應”等主題詞進行檢索，并查閱相關原始文獻，對1994年1月-2010年12月間國內公開發行的醫藥期刊上有關炎琥寧所致ADR進行統計，經剔除同一病例在不同期刊上重復報道和綜述性的文獻后，共查閱到相關文獻31篇，共計53例。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，對以上53例ADR病例文獻報道按所涉及的患者情況、用藥情況、ADR發生情況等進行統計與分析。

2 結果

2.1 年齡與性別分布

在所收集到的53例ADR病例中，男性29例(54.72%)，女性23例(43.40%)，1例不詳。年齡最小者僅9個月，最大者78歲。各年齡組病例數及構成比見表1。

表1 各年齡組病例數及構成比

2.2 原患疾病及藥物過敏史

原患疾病分布情況見表2。

53例ADR病例報道中，提及既往無藥物或食物過敏史者 25例(占47.17%)，有過敏史者4例(占 7.55%)，文中未提及過敏史或過敏史不詳者達24例(占45.28%)。

表2 原患疾病分布

2.3 用藥方法與劑量及合并用藥情況

53例報道中，靜脈滴注的有46例，肌注1例，不詳6例，其中46例靜脈滴注患者中有45例以葡萄糖注射液或葡萄糖氯化鈉注射液為稀釋劑，1例以氯化鈉注射劑為稀釋劑。在合并用藥方面，單一用藥有44例，占83.02%；聯合用藥有3例，占5.66%；不詳6例，占11.32%。在3例聯合用藥中，與青霉素、頭孢唑林、利巴韋林合用各有1例。在用量方面，除7例不詳外，每次用量為2g的有2例，每次用量為1 600 mg的有1例，其余43例均在藥品說明書規定的正常用量范圍之內。

2.4 ADR發生的時間及預后

在53例ADR中，用藥中出現ADR有42例（79.25%），用藥后出現11例（20.75%）；而首次用藥即出現反應有49例（92.45%），連續用藥2次以上出現反應的有4例（7.55%）。靜脈滴注給藥出現ADR最快為首次使用1 min即出現，最遲為連續用藥至第4天后才發生ADR。具體分布情況見表3。

表3 注射用炎琥寧致ADR時間分布

2.5 ADR類型及臨床分布

注射用炎琥寧所致ADR類型與臨床分布見表4，從表4中可知：變態反應居ADR的首位，其次分別為神經、血液、五官、骨骼肌肉等系統損傷。

表4 注射用炎琥寧致ADR類型及臨床分布

3 討論

3.1 ADR與患者性別、年齡的關系

從目前所收集資料來看，注射用炎琥寧所致ADR與性別沒有顯著關系，男女比例幾乎相等，這與有關文獻報道的其他中藥注射劑如紅花注射液[2]、燈盞花素注射劑[3]等致ADR的男女比例基本一致。從年齡分布來看，注射用炎琥寧所致ADR的發生率在10歲以下兒童組中偏高，共28例（52.83%），這與有關文獻報道的其他中藥注射液如三七總皂苷類注射劑[4]、藻酸雙酯鈉注射劑[5]等致ADR主要發生在40歲以上中老年組不同，而與喜炎平注射液[6]所致ADR的年齡分布則非常相似，這可能與這兩類注射劑的主要適應證和兒童自身生理特點兩方面有關。首先，注射用炎琥寧和喜炎平注射液的主要適應證候均為兒童易患的感冒等各種上呼吸道系統疾患，故該年齡段患者使用此類藥頻率增大，出現ADR概率相應增多；其次，因兒童處在身體生長發育初期，體內許多臟器發育還不完全，對藥物劑量的個體差異大，藥效閾值變窄，對藥物的敏感性和耐受性不同于青壯年，因而易發生藥物蓄積而引起ADR，提示臨床應重點觀察該類人群在應用該藥時的反應。

3.2 ADR與原患疾病及過敏史的關系

53例病例均為各種上呼吸道感染、支氣管炎、肺炎等感染性疾病，這與注射用炎琥寧主要適應證為病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染等疾病有關，故該類患者用藥頻次較高，發生ADR的概率也偏高。注射用炎琥寧所致ADR主要表現為變態反應，而有過敏性疾病和藥物過敏史的患者更易發生藥物變態反應，本文所收集的53例中既往有藥物或食物過敏史者4例，無藥物過敏史者25例，而文中未提及者達24例（但并不表示無過敏史）。說明臨床醫護人員可能沒有充分重視患者過敏史或ADR報道質量有待提高。

3.3 ADR與給藥方案的關系

對注射用炎琥寧致ADR用藥情況統計顯示，53例患者除1例肌注、6例給藥途徑不詳外，其余均為靜脈滴注，其中絕大部分能按說明書的要求選擇葡萄糖注射液或葡萄糖氯化鈉注射液作為稀釋介質予單獨靜脈滴注，但也有少部分選擇與抗細菌藥物（青霉素類、頭孢菌素類等）或抗病毒藥物（利巴韋林）等其他藥物配伍混合后同瓶靜脈滴注，其中有2例為注射用炎琥寧分別與青霉素800萬U及頭孢唑林2.5 g混合靜滴，最后導致可逆性貧血的發生[7]。實驗證實[8]，注射用炎琥寧與慶大霉素、卡那霉素在配伍后出現乳白色沉淀、膠凍狀物和結晶；與氧氟沙星、阿米卡星、注射用奧硝唑、維生素B6混合后，立即出現白色混濁，提示注射用炎琥寧與上述藥物存在配伍禁忌，故臨床使用注射用炎琥寧時不宜隨意在同一容器中與其他藥物混用，因而對上述聯合用藥應引起足夠重視。在用量方面，雖然大部分病例均能嚴格按其說明書要求使用，但也有3例15歲以下患兒1次用量大于說明書規定用量400 mg的4～5倍，用量偏大，提示兒童等特殊人群在使用該藥時應注意劑量，因兒童臟器發育不完全、對藥物耐受力差，使用時應嚴格掌握劑量，建議15歲以下患兒應減量，滴速宜慢。

3.4 ADR與發生時間的關系

53例ADR中，有49例為首次用藥即出現反應（92.45%），且有38例是在用藥過程中的前30 min內發生，最快可在1 min之內出現。說明注射用炎琥寧所致ADR多在短期內發生，主要為速發型，提示臨床醫護人員應重點觀察用藥過程中前30 min內的臨床反應，及早發現、及時處理，防止嚴重ADR的發生。另外，統計顯示，連續用藥兩次以上才出現反應的有4例（7.55%），表明其ADR也可存在一定的潛伏期，因而臨床醫護人員不僅要對患者首次使用該藥的用藥過程密切觀察，對于已連續多次使用該藥后的用藥過程也應密切注意。

3.5 ADR的臨床表現特點及發生機制

由表4可知，注射用炎琥寧所致ADR涉及人體多個器官、系統，臨床反應復雜多樣，主要涉及變態反應和對神經、血液等系統的損傷，其中，以變態反應最常見，有45例（占84.91%），臨床表現多為一般過敏反應、過敏性休克及藥疹等。這可能與制劑本身成分有關，炎琥寧在體內的活性代謝物質，能抑制早期毛細血管通透性增高與炎性滲出和水腫，能特異性地興奮垂體-腎上腺皮質功能，促進促腎上腺皮質激素（ACTH）的釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成；有清熱解毒和抗病毒作用，但也具有致敏原的作用。其次是與制劑生產工藝有關，在提取過程中所含雜質未被完全除盡，可能成為致敏原，引起多種類型的ADR。注射用炎琥寧其他的ADR（如對神經、血液、五官等系統的反應）報道例數雖然少，但如果不引起重視同樣可導致較嚴重系統器官損害，應引起注意。目前，對于注射用炎琥寧所致的神經、血液等系統損傷的ADR機制尚不清楚，有待進一步研究。

綜上所述，注射用炎琥寧所致ADR可累及機體多個器官系統，臨床表現亦復雜多樣，主要表現為變態反應，其中以一般過敏反應及過敏性休克最為常見。為減少注射用炎琥寧的臨床ADR，應重視以下多方面問題[9]：①應嚴格按照說明書規定的用法用量給藥，不得超劑量應用，尤其是兒童患者。②用藥前仔細詢問有無家族過敏史和既往藥物過敏史，對使用炎琥寧注射劑曾發生過敏反應的患者應禁止使用，其他過敏體質患者（對其他藥品或物質產生過敏反應的患者）應謹慎用藥，如需用藥，應在用藥過程中對患者進行密切監測。③本品最好單獨給藥，盡量避免聯合用藥，忌與酸、堿性藥物或含有亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉為抗氧劑的藥物配伍；不宜與氨基糖苷類、喹諾酮類藥及維生素B6等藥物配伍。④醫院應加強對中藥注射劑的風險管理，對首次用藥的患者，應加強用藥監護（特別是用藥后30 min內）。靜脈滴注時要從緩慢滴速開始，待機體適應后再逐漸加快滴速，速度控制在40～60滴/min。在輸注過程中，如有發熱、寒戰、胸悶、氣短現象，應立即停止用藥，對癥處理。一旦出現過敏性休克，應立即采取相應的搶救措施。即刻給予吸氧，靜脈注射地塞米松、腎上腺素等藥物治療。

[1]計建麗.淺析炎琥寧注射劑的合理應用[J].實用藥物與臨床，2008，11(5)：305.

[2]曾聰彥，梅全喜.31例紅花注射液不良反應文獻分析[J].中國藥房，2006，17（20）：1574.

[3]梅全喜，范文昌，曾聰彥.燈盞花素注射劑不良反應文獻分析[J].中國執業藥師，2010，7（4）：3.

[4]曾聰彥，梅全喜.81例含三七總皂苷類注射劑不良反應文獻分析[J].中國藥房，2007，18（33）：2455.

[5]曾聰彥，梅全喜.62例藻酸雙酯鈉不良反應回顧性分析[J].中國藥房，2006，17（10）：769.

[6]曾聰彥，梅全喜.喜炎平注射液致27例不良反應文獻分析[J].中醫藥導報，2008，14（8）：117.

[7]楊洪玲，李峰.炎琥寧注射液引起可逆性貧血[J].泰山醫學院學報，2003，24（5）：480.

[8]徐春麗，丁麗萍，鄭志昌.注射用炎琥寧與31種注射液配伍穩定性綜述[J].中國藥師，2009，12（1）：117.

[9]曾聰彥，梅全喜.中藥注射劑不良反應與應對[M].北京：人民衛生出版社，2010：350.