中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢早衰的Meta-分析

丁 青，尚芬芬

（湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208）

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性40歲之前閉經(jīng)，伴隨卵泡刺激素水平升高和雌激素水平下降，以閉經(jīng)、低雌激素及高促性腺激素為特征，常伴有圍絕經(jīng)期癥狀。POF的發(fā)病率約1%～3%，占繼發(fā)性閉經(jīng)的2%～10%[1]，且近年來有逐漸上升趨勢。目前治療方法主要有：中醫(yī)辨證治療、中西醫(yī)結(jié)合治療和西醫(yī)激素療法。純激素替代療法易增加患子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的機率，而且較長時間臨床應用的依從性較小。有報道，中西醫(yī)結(jié)合治療POF的療效優(yōu)于純西醫(yī)的激素替代療法且副作用小。然而，目前國內(nèi)外的研究多是獨立的、小樣本的臨床研究，因此，有必要對中西醫(yī)結(jié)合和單純西醫(yī)激素療法治療POF進行Meta-分析，以便為臨床制定合理的治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機檢索：1989年1月至2010年12月中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)資源、維普數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)；PubMed、google搜索引擎有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢早衰的研究文獻。

1.2 方法

1.2.1 納入標準 (1)主要研究目的為對比中西醫(yī)結(jié)合治療和西醫(yī)激素治療POF的臨床研究；（2）研究為隨機對照試驗（RCT）或自稱是隨機對照試驗（無論是否采用盲法）；（3）療效標準選治愈、好轉(zhuǎn)和無效作為療效指標，指標包含癥狀和血清激素測定；（4）有明確的納入和/或排除標準。

1.2.2 排除標準 （1）個案報道；（2）重復的文獻，僅取1篇，其余排除；（3）僅有中西醫(yī)結(jié)合治療或中醫(yī)療法或僅有西醫(yī)激素療法而沒有將中西治療與西醫(yī)治療對照的文獻；（4）無明確的納入和/或排除標準。

1.2.3 文獻檢索方法 中文檢索以 “卵巢早衰、治療”為篇名或關(guān)鍵詞制定檢索式。英文檢索以“premature ovarian failure、theropy”為關(guān)鍵詞檢索。

1.2.4 文獻質(zhì)量評價 對最后納入文獻的全文，依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價法對納入研究的隨機方法、分配隱藏、組間可比性、盲法與否和有無失訪進行質(zhì)量評價。

1.2.5 分析指標 療效采用治愈、好轉(zhuǎn)、無效和總有效率。

1.2.6 統(tǒng)計分析與資料合成 采用Coehrane協(xié)作網(wǎng)的RevMan4.2軟件進行。若異質(zhì)性檢驗無顯著性差異，Meta-分析選用固定效應模型；若有異質(zhì)性則選擇隨機效應模型。計數(shù)資料采用比數(shù)比（OR）及其95%的可信區(qū)間；對計量資料各臨床試驗結(jié)果采用加權(quán)均數(shù)差值（WMD）及其95%可信區(qū)間。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

在檢索所得的280篇文獻中，經(jīng)閱讀文獻題目和摘要，排除重復發(fā)表及明顯不符合納入標準的文獻，排除非隨機對照研究，再對不確定的通覽全文、復篩，最終納入16篇，包括1 168例患者。

2.2 納入研究的基本情況

其中對照的激素藥物選擇：16篇納入的文獻中有6篇選用安宮黃體酮和結(jié)合雌激素片（倍美力），5篇采用乙烯雌酚和安宮黃體酮，3篇采用安宮黃體酮和戊酸雌二醇片（補佳樂），其余2篇采用院內(nèi)制劑。見表1。

2.3 總有效率比較

16篇納入文獻[2-17]報道了總有效率，對數(shù)據(jù)進行Meta-分析， 異質(zhì)性檢驗：P=0.91＞0.05，I=0%＜70%，采用固定效應模型。合并OR=3.13,95%可信區(qū)間為[2.32,4.22],不包含1，因此可認為結(jié)果合并有統(tǒng)計學意義，治療組總有效率高于對照組（P＜0.000 01）。見圖1。16篇文章中有8篇研究95%可信區(qū)間的線條橫跨1為無效豎線，即該8篇研究無統(tǒng)計學意義，其余8篇有統(tǒng)計學意義。

2.4 倒漏斗圖分析

本研究納入的文獻主要為已發(fā)表文獻，沒有檢索出灰色文獻，可能容易漏掉陰性結(jié)果的研究。圖2顯示漏斗圖不對稱，故可認為納入的研究文獻存在發(fā)表偏倚和選擇性偏倚。見圖2。

3 討論

3.1 中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢早衰的療效性和安全性的分析

表1 納入研究的一般情況

圖1 中西醫(yī)結(jié)合治療VS西醫(yī)激素治療POF森林圖

16篇文獻的合并分析結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢早衰的總有效率高于單純激素療法對照組，差異有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01）。證明中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢早衰確實優(yōu)于單純的西醫(yī)激素療法，故臨床上治療POF可采用中西醫(yī)結(jié)合療法：即中醫(yī)的辨證選方配合激素。治療過程中有5篇文獻提及不良反應：2篇指出治療組和對照組均無明顯不良反應，其中1篇報道對照組34.3%出現(xiàn)惡心、嘔吐、失眠；1篇報道二者均有消化道不良反應但治療組輕于對照組；1篇指出兩者均有輕微胃腸道反應但均不影響用藥，還有1篇文獻報道在治療過程中出現(xiàn)胃腸道不適：中西28.6%，西醫(yī)20%，乳脹：中西28.6%，西醫(yī)35%，體質(zhì)量增加：中西23.8%，西醫(yī)20%。其余文獻未對不良反應進行描述。

3.2 論證強度

3.2.1 隨機方法和分配隱藏 本研究納入的16個研究，盡管有14篇描述都為隨機試驗，但具體給出隨機方法的僅5篇，其中3篇按就診順序進行隨機。按就診順序的隨機方法不充分。16篇文獻均未報告隨機方案的隱藏，但有研究表明不隱藏分配方案將直接導致選擇性偏倚，而且漏斗圖的結(jié)果也顯示存在選擇性偏倚。

3.2.2 盲法 所有文獻均未提及盲法實施。因臨床調(diào)查的結(jié)果容易受調(diào)查者與研究對象主觀心理因素的影響，因此對治療方案和研究對象可能存在實施偏倚。為避免此種偏倚，在收集資料與觀察結(jié)果時，應盡可能地實施盲法。

3.2.3 隨訪 隨訪能反映病人的依從性和治療方案的長期效果和不良效應。僅2篇文獻提及隨訪，其中1篇文獻沒有給出具體失訪人數(shù)及原因，其余文獻均未描述失訪及退出病例，存在很大的隨訪偏倚，使結(jié)果的說服力和可信度有所降低。

3.2.4 影響結(jié)果解釋的因素 治療中藥物的選擇、劑量、劑型和療程不完全統(tǒng)一，造成結(jié)果的可比性存在偏倚。

3.3 本研究結(jié)果對治療和研究POF的意義

到目前為止，分析結(jié)果顯示有關(guān)POF的治療效果中西醫(yī)結(jié)合比單純西醫(yī)激素治療效果更好且副作用少，建議臨床在治療POF患者時采用中西醫(yī)結(jié)合療法。但本研究也顯示出資料的局限：因臨床有病人雖符合POF診斷的癥狀和體征，但又有乳腺增生、子宮肌瘤等雌激素使用禁忌的疾病，或者患者是過敏體質(zhì)及對中藥已知成分過敏者等，都會影響治療的療效和依從性，因此待研究的病例應有明確的納入、排除標準；中西醫(yī)結(jié)合和單純西醫(yī)激素治療POF的不良反應有待進一步觀察。此外，隨機方法及分配隱藏不完全充分，盲法未描述，又未進行長時間的隨訪，而這些與兩種療法的療效密切相關(guān)，而且造成可能無統(tǒng)計學意義及選擇性偏倚。建議在以后的臨床研究中注意從以上方面提高以提高文獻的質(zhì)量。

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