極易溶藥物枸櫞酸鉀緩釋片的研制

閆 明 ，鄒梅娟 ，齊 翔 ，程 剛

（1.沈陽藥科大學藥學院，遼寧沈陽 110016；2.遼寧省人民醫院，遼寧沈陽 110016）

泌尿系統結石是影響人類健康的一種嚴重疾病，根據地理環境的不同其發病率在3%～15%，治療后易復發，10年復發率高達50%[1-2]。枸櫞酸鉀是強力堿化劑，通過堿化尿液，提高尿枸櫞酸鹽的排泄，減少尿酸結晶的形成，抑制草酸鈣結晶的形成，有效治療泌尿系結石[3-4]?，F在國內枸櫞酸鉀用藥以速釋的枸櫞酸鉀顆粒為主，文獻報道的國外上市的枸櫞酸鉀緩釋片最多也只能持續釋藥3 h[5]。為了進一步延長其在尿液的作用時間，持續發揮堿化作用，作者以硬脂酸為骨架材料，研制8h 緩釋的枸櫞酸鉀片。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

DGN-A 型多功能藥物測定儀（上海銘翔藥檢儀器有限公司）；UV-2000 型紫外-可見分光光度計 （美國 UNICO 公司）；DP-120 型單沖壓片機（東港市制藥儀器廠）；DF-101S 集合式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責任公司）；電子天平（北京 Sartorius 儀器公司）。

1.2 試藥

枸櫞酸鉀（湖南華日制藥有限公司）；硬脂酸（天津市博迪化工有限公司）；滑石粉（廣西玉林滑石粉廠）；硫酸銅（分析純，湖南爾康制藥有限公司）。

2 方法與結果

2.1 分析方法的建立

2.1.1 標準曲線的制備 取枸櫞酸鉀約0.1g，精密稱定，置于100ml量瓶中，加水溶解后定容，搖勻后作為貯備液。分別精密量取貯備液 0.2、0.3、0.4、0.5、0.6 ml 置于 10 ml 量瓶，分別加入0.005 mol/L 硫酸銅溶液1.2 ml，搖勻，加水定容至刻度，備用。另取0.005 mol/L 硫酸銅溶液12 ml，加水定容至100 ml，搖勻后作為空白對照。于240 nm 波長處[6-7]測定吸收度A。以吸收度A 為縱坐標，濃度C 為橫坐標，繪制標準曲線。結果表明，枸櫞酸鉀在20～60 μg/ml 濃度范圍內線性關系良好，回歸方程為 A=0.009 4C+0.120 6（r=0.999 6）。

2.1.2 精密度試驗 精密量取枸櫞酸鉀貯備液0.4 ml，置于10 ml量瓶，加入0.005 mol/L 硫酸銅溶液1.2 ml，搖勻，加水定容至刻度，配制成濃度為40 μg/ml 的溶液，于240 nm 波長處連續6次測定吸收度，得RSD 為0.3%，結果表明該法精密度良好。

2.1.3 回收率試驗 精密稱取枸櫞酸鉀原料藥100、200、300 mg，按處方比例加入輔料，置于100 ml 量瓶中，加水溶解后定容，用濾紙過濾，精密吸取續濾液0.2 ml 置于10 ml 量瓶中，分別加入0.005 mol/L 硫酸銅溶液1.2 ml，搖勻，加水定容至刻度，備用。另取0.005 mol/L 硫酸銅溶液12 ml，加水定容至100 ml，搖勻后做為空白對照。于240 nm 波長處測定吸收度，計算回收率。結果見表1。

表1 回收率試驗結果（n=9）

2.2 制備工藝

取枸櫞酸鉀適量，過80 目篩，在設定溫度下，將枸櫞酸鉀趁熱溶于硬脂酸中，攪拌均勻，過16 目篩制粒，冷卻后過篩，取16～24 目的顆粒加入適量滑石粉壓片。

2.3 釋放度試驗

參照釋放度測定法，《中國藥典》2010 版二部附錄ⅩD第一法，用溶出度測定第二法裝置，以900 ml 水為溶出介質，溫度為（7.0 ±0.5）℃，轉速為 50 r/min，依法操作，經 1、4、8 h分別取溶液5 ml，濾過，并及時補充相同溫度5 ml 水。溶液用濾膜過濾，精密量取 1、4、8h 續濾液各 2.5、1.0、1.0 ml 至 5 ml量瓶中，分別加入0.005 mol/L 硫酸銅溶液0.6 ml，用水定容至刻度。在240 nm 波長處測定吸收度，計算累積釋放度。

2.4 枸櫞酸鉀緩釋片的處方優化

通過預實驗，初步確定硬脂酸為枸櫞酸鉀緩釋片的緩釋材料，滑石粉為潤滑劑。參考《中國藥典》2010 版[8]中氯化鉀緩釋片的標準，枸櫞酸鉀緩釋片的釋放度標準設計為：1h 累積釋放量為10%～35%，4h 為30%～70%，8h 為70%～90%。

2.4.1 硬脂酸用量對藥物釋放的影響分別選用枸櫞酸鉀與硬脂酸的質量比為 1∶1、1∶1.25、1∶1.5，按照“2.2”項下方法制備緩釋片，測定釋放度，并以累積釋放百分率為縱坐標，時間為橫坐標，繪制藥物累積釋放百分率-時間曲線，結果見表2和圖1。

表2 枸櫞酸鉀與硬脂酸不同比例對釋放度的影響

2.4.2 熔融溫度的篩選 固定其余條件，分別在70、75、80℃下，按照“2.2”項下方法制備緩釋片，測定釋放度，熔融溫度對藥物累積釋放百分率-時間曲線見圖2。

2.4.3 顆粒大小的篩選 固定硬脂酸的用量和熔融溫度，分別選用＞16 目、16～24 目、＜24 目的顆粒，按照“2.2”項下方法制備緩釋片，測定釋放度，不同粒度對藥物累積釋放百分率-時間曲線見圖3。

3 討論

熔融法是常用的制備緩釋制劑的方法。通過溶蝕和孔道擴散控制藥物的釋放。硬脂酸屬于蠟質材料，熔點較低，在一定溫度下可以熔融。利用此特性，趁熱加入藥物，充分混勻，將藥物包裹在其中，隨著硬脂酸的不斷溶蝕和藥物從孔道的持續釋放，發揮緩釋作用。

硬脂酸與枸櫞酸鉀的比例在1∶1.25 時，可達到比較理想的緩釋效果。硬脂酸用量過少，藥物包裹不完全，用量過大，藥物在設計的時間無法溶出，不能發揮應有的療效。

制備工藝中熔融溫度對緩釋片的釋放度有很大的影響。溫度不能過低，過低時硬脂酸熔融不充分，與藥物混合不均勻，包裹藥物不完全，制備出的枸櫞酸鉀片易出現突釋。試驗數據顯示，熔融75℃以上時，隨著溫度的升高，藥物的不同時間段的釋放度變化趨勢接近，且制備出的緩釋片、體外釋放度均符合設計要求，故選擇熔融溫度為75℃。

選用不同粒度的顆粒壓片，對釋放速率的影響亦有所不同。綜合試驗結果和設計要求，選擇16～24 目的顆粒壓片。由圖3 可知，以小粒度顆粒壓的緩釋片，對釋放后期的影響更為明顯?？赡苡捎诹降臏p少，藥物與滲入的水分接觸面積增大，隨著硬脂酸的不斷溶蝕，藥物更容易從孔道中釋放出來。

[1]葉章群.泌尿系結石研究現況與展望[J].中華實驗外科雜志,2005,22(3):261-262.

[2]劉超榮,白先忠.枸櫞酸鉀對泌尿系結石患者骨密度影響的研究進展[J].醫學綜述,2008,14(16):2456-2458.

[3]郭正輝,尹心寶,黃健.枸櫞酸鉀緩釋片治療伴低枸櫞酸尿癥的上尿路結石療效觀察[J].廣東醫學,2008,29(9):1569-1570.

[4]易延華,白先忠,莫曾男,等.枸櫞酸鉀防治泌尿系結石的研究新進展[J].廣西醫學,2007,29(9):1379-1381.

[5]張春燕,王洪光,周金輝,等.枸櫞酸鉀骨架緩釋片的研制[J].齊魯藥事,2007,26(5):302-303.

[6]李麗杰,王洪光.Cu2+絡合物紫外法測定枸櫞酸鉀的含量[J].藥物分析雜志,2008,28(1):146-148.

[7]孟靜,蔣琳蘭.硫酸銅絡合法測定枸櫞酸鉀含量[J].現代生物醫學進展,2009,9(24):4770-4774.

[8]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[S].二部.北京:化學工業出版社,2010:1014.