碘化亞銅/氨基酸催化的芳香胺合成反應(yīng)
——一個(gè)研究型綜合設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)

張慧 曹衛(wèi)國 丁益民 陳杰 童瑋琪 王玉芹 陳俊芳 方建慧

(上海大學(xué)理學(xué)院化學(xué)系 上海 200444)

綜合化學(xué)實(shí)驗(yàn)課是基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)和科學(xué)研究之間的橋梁，因此有必要多增加一些能反映化學(xué)前沿和交叉領(lǐng)域最新研究進(jìn)展、具有系統(tǒng)性和創(chuàng)新性的研究設(shè)計(jì)型實(shí)驗(yàn)。這類實(shí)驗(yàn)相當(dāng)于一個(gè)小型科研課題，能使學(xué)生系統(tǒng)地接受從查閱資料、設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案、進(jìn)行完整的實(shí)驗(yàn)操作到書寫研究論文等方面的科學(xué)訓(xùn)練，初步建立起進(jìn)行科學(xué)研究的思維方式[1-4]。

芳香胺結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物和農(nóng)藥分子中，將芳香胺合成方法的研究納入化學(xué)系高年級(jí)學(xué)生的綜合化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，能激發(fā)學(xué)生對(duì)科研的興趣，促使他們關(guān)注前沿領(lǐng)域。

我們結(jié)合自己的科研工作[5]，設(shè)計(jì)了一個(gè)以銅/α-氨基酸體系催化芳基溴化物與脂肪胺偶聯(lián)合成芳胺(烏爾曼型反應(yīng))的綜合化學(xué)實(shí)驗(yàn)。本實(shí)驗(yàn)以溴苯與芐胺的反應(yīng)作為模板，通過考察諸多影響反應(yīng)的因素如溶劑、堿、催化劑種類、配體、反應(yīng)溫度等，篩選出一個(gè)最優(yōu)化反應(yīng)條件；然后在此條件下，考察芳基溴化物芳環(huán)上取代基的性質(zhì)和位置及脂肪胺的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的影響，確定此優(yōu)化條件的通用性和可能存在的局限性，從而得到一個(gè)合成芳香胺的方法。通過本實(shí)驗(yàn)，學(xué)生能基本熟悉科研工作的普遍規(guī)律及提高綜合分析解決問題的能力，并在實(shí)驗(yàn)中培養(yǎng)起“連續(xù)思維”的能力。本實(shí)驗(yàn)要求學(xué)生以科研小論文的方式書寫實(shí)驗(yàn)報(bào)告，以此鍛煉學(xué)生的科研思維，有利于他們?nèi)蘸蟮漠厴I(yè)論文工作。

1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/h2>

(1) 了解過渡金屬尤其是銅試劑催化的烏爾曼型反應(yīng)的最新研究進(jìn)展及應(yīng)用。

(2) 根據(jù)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容完成合成，獲得產(chǎn)物，并學(xué)會(huì)用薄層層析在無水無氧條件下監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，快速柱層析分離提純產(chǎn)物。

(3) 學(xué)會(huì)用質(zhì)譜、高分辨質(zhì)譜、核磁共振等技術(shù)聯(lián)合鑒定未知產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。

(4) 根據(jù)文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)，從理論上解釋反應(yīng)物結(jié)構(gòu)及性質(zhì)對(duì)反應(yīng)的影響。

2 儀器與試劑

2.1 儀器

磁力攪拌器,變壓器,硅油浴,Schlenk 反應(yīng)管(一般反應(yīng)管亦可用),高純氮?dú)馄?真空油泵,循環(huán)水泵,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,層析柱,熔點(diǎn)儀,核磁共振波譜儀,質(zhì)譜儀等。

2.2 試劑

N-甲基甘氨酸,N,N-二甲基甘氨酸,L-脯氨酸,N-芐基甘氨酸,N,N-二芐基甘氨酸,3-甲氨基丙酸,3-二甲氨基丙酸,甲苯,1,4-二氧六環(huán),四氫呋喃,異丙醇,二甲亞砜(DMSO),N,N-二甲基甲酰胺(DMF),碳酸鉀,磷酸鉀,碳酸銫,碘化亞銅,硫酸銅,氧化亞銅,氧化銅,醋酸銅,醋酸亞銅,溴代苯的衍生物(溴苯,對(duì)溴苯乙酮,4-溴聯(lián)苯,對(duì)甲基溴苯,鄰、間、對(duì)甲氧基溴苯),正丁胺,芐胺,環(huán)己胺,二芐基胺,四氫吡咯,石油醚(30～60℃),乙酸乙酯,300～400目硅膠。所用試劑均為分析純。

3 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

3.1 實(shí)驗(yàn)前準(zhǔn)備

要求學(xué)生充分利用圖書館的網(wǎng)絡(luò)資源，通過化學(xué)專業(yè)數(shù)據(jù)庫(如SciFinder Schloar，ACS美國化學(xué)會(huì)數(shù)據(jù)庫等)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，并給出以下材料：(1) 合成芳香胺的意義及方法；(2) 實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)初稿。

3.2 實(shí)驗(yàn)步驟[5]

本實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)式見圖1。

圖1 芳基溴代物與脂肪胺的偶聯(lián)反應(yīng)

3.2.1 預(yù)處理

將濾紙包好的碘化亞銅放在索式提取器中，用無水四氫呋喃為溶劑，加熱回流至褐色的碘化亞銅成為白色或灰白色。不同溶劑的無水處理參照相應(yīng)的試劑手冊(cè)。原料中因胺易氧化，故若胺經(jīng)薄層層析(TLC)檢測(cè)已發(fā)生氧化，則固體胺需重結(jié)晶純化，液體胺需蒸餾或減壓蒸餾純化。

3.2.2 模板反應(yīng)的選擇及最優(yōu)化反應(yīng)條件的篩選

根據(jù)原料是否易得、在空氣中是否穩(wěn)定，以及產(chǎn)物是否穩(wěn)定、易分離、易檢測(cè)等要求，選取溴苯與芐胺的反應(yīng)為模板，然后逐個(gè)改變影響反應(yīng)的因素如溶劑、溫度、堿、銅催化劑種類、氨基酸配體種類、銅催化劑與配體比例等來篩出最優(yōu)化的反應(yīng)條件。最優(yōu)化條件應(yīng)具有反應(yīng)溫度最低，產(chǎn)物收率最高，催化劑體系成本最低，后處理簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。

在Schlenk 反應(yīng)管中，加入稱好的4mmol堿(備注：按mmol數(shù)與試劑相對(duì)分子質(zhì)量的乘積即質(zhì)量(mg)進(jìn)行精確稱量，以下同)，0.2mmol銅催化劑，0.4mmol氨基酸，抽真空，用高純氮置換，重復(fù)兩次。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于室溫，用注射器加入2mmol溴苯，3mmol芐胺，3mL無水溶劑。將封管或塞好蓋子的反應(yīng)管放入已加熱到指定溫度的油浴中，攪拌一定時(shí)間(如12小時(shí))。待體系冷卻到室溫后，加入0.5mL氨水，10mL飽和氯化鈉水溶液，20mL乙酸乙酯，振搖、靜止，分出有機(jī)層，水層每次用10mL乙酸乙酯萃取，萃取3～4次。將合并的有機(jī)層在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮后在硅膠柱上進(jìn)行柱層析，分離得到產(chǎn)物。

3.2.3 反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)和取代基性質(zhì)對(duì)反應(yīng)的影響

(1) 用不同溴代苯的衍生物與某個(gè)胺反應(yīng)，研究苯環(huán)上取代基位置或性質(zhì)對(duì)反應(yīng)的影響，并用質(zhì)譜、高分辨質(zhì)譜、核磁共振氫譜、碳譜等技術(shù)確定產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。

分別選擇給電子、吸電子、中性取代基在相同位置上取代的溴苯衍生物，與固定的一個(gè)胺反應(yīng)，研究取代基性質(zhì)對(duì)反應(yīng)的影響；固定一種類型的取代基，研究它分別在溴原子鄰位、間位、對(duì)位取代所得到的3種溴代物與前述胺的反應(yīng)。比較反應(yīng)結(jié)果，總結(jié)規(guī)律。

例：與芐胺反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)帶有吸電子基(如乙?；?的溴苯衍生物反應(yīng)時(shí)間短，可在較低溫度下反應(yīng)，說明此類取代基能促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行；帶有給電子基(如甲氧基)的溴苯衍生物反應(yīng)時(shí)間較長，說明不夠活潑；帶有中性取代基(如甲基)的溴苯衍生物反應(yīng)時(shí)間居中。3類取代基取代的溴苯衍生物在80℃均反應(yīng)良好，能得到較高收率。比較了鄰、間、對(duì)甲氧基取代的溴苯反應(yīng)結(jié)果。鄰甲氧基取代溴苯因受甲基空間位阻影響，反應(yīng)不易進(jìn)行，需升高溫度和延長反應(yīng)時(shí)間，才能得到較好收率的產(chǎn)物。說明取代基空間位阻會(huì)影響反應(yīng)。

表1 碘化亞銅/α-氨基酸催化的不同取代的芳基溴化物與芐胺的偶聯(lián)反應(yīng)

(2) 用不同結(jié)構(gòu)的胺與某個(gè)溴代苯衍生物反應(yīng)，研究胺的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的影響，并用質(zhì)譜、高分辨質(zhì)譜、核磁共振氫譜、碳譜等技術(shù)確定產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。

分別選取一級(jí)胺、二級(jí)胺、分鏈狀胺、環(huán)胺，與固定的某個(gè)溴代苯衍生物反應(yīng)。根據(jù)反應(yīng)結(jié)果，分析胺結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的影響，并總結(jié)規(guī)律。

例：選擇間甲氧基溴苯與不同結(jié)構(gòu)的脂肪胺反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)二級(jí)開鏈胺(如二芐基胺)因空間位阻影響，在本實(shí)驗(yàn)催化體系下不能有效反應(yīng)得到理想收率的偶聯(lián)產(chǎn)物；而二級(jí)環(huán)胺(如四氫吡咯)或一級(jí)開鏈胺(如正丁胺)則反應(yīng)順利，可得到高收率產(chǎn)物。

表2 碘化亞銅/α-氨基酸催化的間甲氧基溴苯與不同結(jié)構(gòu)胺的偶聯(lián)反應(yīng)

3.3 根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果與所查文獻(xiàn)[5]推測(cè)反應(yīng)機(jī)理

根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可推測(cè)反應(yīng)機(jī)理如圖2所示。

圖2 碘化亞銅/α-氨基酸體系催化芳基溴化物與胺偶聯(lián)反應(yīng)的機(jī)理

在圖2中，亞銅離子先與α-氨基酸螯合生成A；然后進(jìn)行氧化加成，生成3價(jià)銅中間體B;再與親核試劑反應(yīng)，生成C；緊接著發(fā)生還原消除反應(yīng)，完成催化循環(huán)。在這個(gè)過程中，氨基酸與亞銅離子形成的螯合環(huán)一方面提高了亞銅離子發(fā)生氧化加成的能力，一方面又對(duì)產(chǎn)生的3價(jià)銅中間體起到穩(wěn)定作用。這個(gè)機(jī)理可用于解釋許多實(shí)驗(yàn)事實(shí)。如:反應(yīng)活性為何通常都是ArI>ArBr>ArCl，為何帶吸電子基的芳基鹵化物經(jīng)常比帶給電子基團(tuán)的鹵化物能在更溫和的條件下反應(yīng)，親核試劑親核性對(duì)反應(yīng)的影響等。

4 實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng)

(1) 在反應(yīng)條件篩選中，每一步均緊密關(guān)系到下一步的成功。在本實(shí)驗(yàn)中，決定反應(yīng)條件是否最優(yōu)化的一個(gè)重要因素是反應(yīng)產(chǎn)率。這就要求學(xué)生在開始反應(yīng)和反應(yīng)后處理分離提純產(chǎn)物時(shí)，要盡量保持操作的連貫性和重復(fù)性，否則會(huì)影響反應(yīng)最優(yōu)化條件的準(zhǔn)確性。

(2) 對(duì)已知產(chǎn)物只需用核磁共振氫譜和低分辨質(zhì)譜鑒定，并與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行核對(duì)。

(3) 對(duì)每一步反應(yīng)原料、產(chǎn)物、反應(yīng)時(shí)間、溫度、所用氨基酸、產(chǎn)物收率等列表記錄。

5 教學(xué)建議

(1) 學(xué)生用1～2周時(shí)間檢索、閱讀及歸納文獻(xiàn)，寫出初步的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案。

(2) 教師對(duì)學(xué)生的方案進(jìn)行可操作性評(píng)價(jià)，和學(xué)生一起確定最終的實(shí)驗(yàn)方案，并針對(duì)實(shí)驗(yàn)中可能出現(xiàn)的問題，提醒學(xué)生在實(shí)驗(yàn)操作過程中重點(diǎn)注意。

(3) 本實(shí)驗(yàn)是一個(gè)小型科研項(xiàng)目，學(xué)生可按照實(shí)驗(yàn)進(jìn)度自行安排實(shí)驗(yàn)時(shí)間。

(4) 實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，學(xué)生按畢業(yè)論文的格式書寫論文，并進(jìn)行答辯，接受指導(dǎo)教師及其他同學(xué)的提問。

(5) 根據(jù)實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)是否合理，實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否具可重復(fù)性，論文書寫是否規(guī)范，研究內(nèi)容是否符合實(shí)際，理論分析是否嚴(yán)密合理，答辯情況及對(duì)提問的準(zhǔn)確應(yīng)答能力等評(píng)定學(xué)生成績。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 毛宗萬，楊薇，葉嘉良,等.實(shí)驗(yàn)技術(shù)與管理，2003，20(5)：152

[2] 崔學(xué)桂，張樹永，貝逸翎,等.實(shí)驗(yàn)技術(shù)與管理，2006，23(1)：20

[3] 魏開華.高等教育研究，1993，1(2)：52

[4] 毛宗萬,吳京洪,喬正平,等.大學(xué)化學(xué)，2005,20(1):21

[5] Zhang H,Cai Q，Ma D.JOrgChem,2005,70(13)：5164