有機合成設計教學談

2011-09-26 01:21:54梁靜趙煒

大學化學 2011年3期

梁靜趙煒

(中國礦業大學化工學院江蘇徐州 221116)

路線設計是有機合成的第一步，也是關鍵的一步。對于復雜的多步合成，學生往往僅能理解每步的過程，對于為什么要從這個原料出發經歷這些過程合成目標物，很多學生并不清楚;至于根據復雜目標分子的結構來設計合成路線，則會使更多的學生感到束手無策。我院自2001級起在大三年級開設了有機合成設計課，重點介紹逆合成分析的思想，幫助學生從目標分子的結構一步步分析推導出簡單易得的起始原料，使合成路線設計有章可循、有法可依，雖經歷多步仍可有條不紊地進行。此課程的開設受到了學生的歡迎和好評，下面談談幾年來我們在教學中的體會。

1 工欲善其事必先利其器

要想熟練地為目標分子設計出簡潔高效的合成路線，除卻一些有機合成設計技巧外，還需要有機化學功底，也就是能正確靈活地應用有機化學反應。所謂“工欲善其事，必先利其器”，掌握有機反應是我們進行合成路線設計的基礎。

我們在教學過程中發現，大部分學生要么是記不牢反應，要么是記了一堆反應但不會應用，突出表現是能夠寫出正向反應的產物，但是對目標分子由哪些反應物合成卻感到無從下手。我們認為原因之一在于學生只是機械地記反應，對反應物和產物結構上的特征認識不夠深入，因此缺乏舉一反三的能力；另一個重要原因是在以往的教學過程中，往往只強調記憶正向反應的結果，而忽略了從反向角度去記產物的由來。當面對僅有產物結構信息的合成題，由于反向記憶訓練不足，就會感到束手無策。這就像學英語記單詞一樣，單向記憶的結果使英譯漢很順暢，但漢譯英卻頗費周折。因此我們要求學生從正反兩個方向記住反應的五要素(反應物、產物、機理、條件和適用范圍)，尤其是產物的結構特點蘊含非常重要的信息，在產物中用紅筆標識反應物結合形成新鍵處，因為這就是進行逆合成分析時鍵的“斷裂處”。以羥醛縮合為例，我們不但要知道兩分子的醛(酮)在酸或堿的催化下可以生成β-羥基醛(酮)或α，β-不飽和醛(酮)，而且還要知道β-羥基醛(酮)或α，β-不飽和醛(酮)可由羥醛縮合而來，其斷鍵處在α-C與β-C之間。

反應的適用范圍是學生經常會忽略的一個要素，如果不加重視，寫在紙上的看似合理的反應，在實驗室里可能根本無法實施，所設計的路線只是“紙上談兵”。教師可以故意設置一些“小陷阱”來澄清學生認識中的一些誤區。例如：在講羧酸及其衍生物的逆合成分析時，介紹了丙二酸二乙酯合成法，出了如圖1所示的題讓學生思考。

然后緊接著，出了一道類似的題，許多學生依葫蘆畫瓢寫出了如圖2所示的分析過程。

有機反應繁多，學生在記憶的過程中，往往會混淆相似的反應。教師應指導學生進行分類、比較、綜合、歸納，在分類中求同，在比較中求異，注意知識間的聯系與區別，加深對反應的理解。例如羥醛縮合、酮酯縮合、酯縮合的反應機理相似，可歸為一類縮合反應，但是反應并不完全相同。經過比較辨析后，學生能較好地掌握這3種反應，清楚羥醛縮合的產物是β-羥基醛(酮)或α，β- 不飽和醛(酮)，酮酯縮合的產物是β-二酮，而酯縮合的產物是β-酮酸酯；能夠更清晰地分辨目標分子的結構特征，在進行逆合成分析時能更準確地推出前體。

圖1 2-芐基丙二酸二乙酯的逆合成分析

圖2 2-苯基丙二酸二乙酯的逆合成分析

2 引入實例層層設問以問促思以導促學

學和教是兩碼事，自己會不等于學生會，學生會不等于學生感興趣。激發學生的興趣可以說是教學環節中最重要的一環，也是最困難的一環。有機合成設計是一門理論性強、綜合性強的課程，也是容易讓學生感覺枯燥的課程。為了讓學生對課程內容感興趣，就要調動他們學習的積極主動性。我們對此進行了很多教學方法上的嘗試。

對于整個課程的設計采取以實例引入以問題為中心的探究式課堂教學模式。首先引入簡單的實例，提出問題來抓住學生的興趣和注意力。例如圖3所示的雙官能團化合物鄰二醇的合成。

圖3 1-(1′-羥基-2′-苯基乙基)環己醇的結構式

引導學生觀察目標分子的結構和特點，給出問題引導學生思考：由哪些原料出發經過哪些反應能夠合成鄰二醇？學生馬上想到由烯烴出發，經過冷的、稀的中性KMnO4或OsO4氧化可制得順式鄰二醇，或者由烯烴先經過酸氧化形成環氧化物,而后水解制得反式鄰二醇，這樣就將二醇的合成轉變為前體烯烴的合成，烯烴可通過Wittig反應制得(圖4)。

圖4 1-(1′-羥基-2′-苯基乙基)環己醇的逆合成分析

簡單的實例可以充分調動學生的興奮點和注意力，而后可進一步引導學生思索較為復雜的例子(圖5)。

圖 5 (1S,2R,6S,7R,8R)-4，4-二甲基-3，5-二氧三環[5.2.1.02,6]癸烷-8-羧酸甲酯的結構式

學生注意到鄰二醇的結構是以縮酮的形式“隱藏”的，去掉縮酮之后，鄰二醇就會“暴露”出來，迅速地推出前體烯烴——環己烯，且雙鍵的“對面”還有一個吸電子基，很顯然這是通過Diels-Alder反應形成的，正向反應的立體化學控制也符合目標分子的結構(圖6)。

圖6 (1S,2R,6S,7R，8R)-4，4-二甲基-3，5-二氧三環[5.2.1.02,6]癸烷-8-羧酸甲酯的逆合成分析

這時再來設計歐洲榆小蠹釋放的信息素就不是什么難事了(圖7)。

圖7 歐洲榆小蠹信息素的逆合成分析

實例的選取由易而難，由淺入深，由簡單的實例得出結論，向更復雜的體系“挺進”，既適應學生的思維特點和邏輯認知習慣,也容易激發學生的好奇心、求知欲望與探索精神。教師不再只是進行知識的單向灌輸，而是引導學生去積極地思考;學生也不再只是被動的“聆聽者”，而是作為課堂活動的主體,踴躍參與教學活動。理論知識不再只是干巴巴的教條，更易為學生所接受。在解決問題的過程中，學生也容易獲得成功感與滿足感，激勵他們對問題進行進一步探討。這樣就形成了良性循環，課堂的氣氛很熱烈。

在教學中，我們還注重采用“對話式”教學，不但教師向學生提問，而且鼓勵學生向教師提問，在對問題的探討中實現師生之間的互動溝通。

3 精講多練講練結合一題多解激發思維

在授課中,我們還注意精講多練、講練結合，讓學生及時把頭腦中尚且新鮮的理論知識學以致用，培養學生分析問題、解決問題的能力。在進行練習時，不僅注重量，還注重質的提高，強調“一題多解”。

對于目標分子的路線設計，只要是最終能夠得到目標分子的路線都是正確的。我們并不給出唯一的答案，而是強調對目標分子進行多方位的思考和嘗試，一題多解，設計出多條路線，反復推敲對比，刪除不合理的繁雜的路線，最終確定簡捷高效、綠色經濟的路線。

對于有些目標分子的路線設計，我們還要求學生查文獻進行對比，來思考所設計的路線是否可行，是否簡捷高效，原料是否簡單易得。在比較中豐富自己的有機合成設計知識，提升設計能力。

在每章結束時，留出20分鐘左右的時間，設置 “每章一賽”，給出一道難度中等的題目，讓學生自己做。先完成者負責給其他人講解題的思路。在整個過程中，學生互相啟發，不斷地排錯，辨明是非，澄清模糊認識；不斷地產生思路，設計出新的路線。最后，由教師對路線進行點評，分析每條路線的優劣之處。這樣可使學生對問題的理解更加主動、深刻，做到由表及里，由此及彼，舉一反三，觸類旁通。

4 追蹤前沿充實教學

有機合成是一個快速發展的領域，每年都會涌現出許多新反應、新試劑。隨著新反應、新試劑的應用，有機分子的合成路線更趨向簡單、快速、高效、綠色。教師應在教學中向學生傳授這些知識，使學生了解學科的前沿，感受新知識的威力。

以布洛芬為例：布洛芬是新一代重要的非甾體消炎鎮痛藥物(圖8)，作為阿司匹林的替代品，其解熱、鎮痛、消炎作用大于阿司匹林，而副作用卻比阿司匹林小得多，因此獲得了迅速發展。

圖8 布洛芬的結構式

學生根據布洛芬的結構，自行設計出一條以異丁基苯為原料，經傅-克反應生成對異丁基苯乙酮，再經還原、溴代，生成1-(1-溴乙基)-4-異丁基苯，最后經格氏反應生成布洛芬的路線(圖9,圖10)。這條路線繁瑣，并且格氏反應需無水無氧，條件較為苛刻，產率較低。

圖9 布洛芬的逆合成分析

圖10 學生設計的布洛芬的合成路線示意圖

實際上，早期工業生產采用的是Boots工藝：以異丁基苯為原料，經傅-克反應生成對異丁基苯乙酮，再經達森縮合(Darzens condensation)、水解、肟化、脫水、水解制得布洛芬。我國新華藥廠使用了改進的Boots工藝，達森縮合后直接氧化制得布洛芬。這條合成路線回避了格氏反應，但仍存在步驟繁瑣、原料利用率低、耗能大，生產成本高，污染較嚴重的不足(圖11)。