醋氯芬酸栓的制備及質(zhì)量控制

許 諳（浙江海寧市人民醫(yī)院藥劑科，海寧市 314400）

醋氯芬酸栓的制備及質(zhì)量控制

許 諳＊（浙江海寧市人民醫(yī)院藥劑科，海寧市 314400）

目的：制備醋氯芬酸栓并建立其質(zhì)量控制方法。方法：以醋氯芬酸為主藥，半合成脂肪酸甘油酯為基質(zhì)制備栓劑；采用高效液相色譜法測定其中主藥的含量，同時經(jīng)強光、加速、長期試驗考察制劑穩(wěn)定性。結(jié)果：所制制劑為類白色至淡黃色栓，鑒別、檢查項均符合相關(guān)規(guī)定。醋氯芬酸檢測濃度的線性范圍為5.08～30.48μg·mL－1（r＝0.9998），平均回收率為99.3%，日內(nèi)平均RSD＝1.23%，日間平均RSD＝1.88%。穩(wěn)定性試驗考察顯示各項指標無變化。結(jié)論：該制劑制備工藝簡單可行，質(zhì)量穩(wěn)定可控。

醋氯芬酸栓；高效液相色譜法；制備；質(zhì)量控制

醋氯芬酸（Aceclofenac）為雙氯芬酸衍生物，與其他非甾體抗炎藥比較安全性相對較好，具有良好的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，臨床用于骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎和強直性脊椎炎引起的疼痛和炎癥癥狀的治療[1]。由于醋氯芬酸口服給藥存在首關(guān)效應及某些不良反應（主要表現(xiàn)為胃腸道不良反應），在一定程度上使其應用受限。而栓劑經(jīng)直腸給藥，能減少胃腸道不良反應，避免首關(guān)效應，作用持續(xù)時間長。因此，本試驗制備了醋氯芬酸栓，并建立其質(zhì)量控制方法，現(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

高效液相色譜（HPLC）儀，包括LC-10ATvp型泵、SPD-10Avp型紫外檢測器、7725i型進樣閥（日本島津公司）；N2000色譜工作站（浙江大學智達信息工程有限公司）。

醋氯芬酸標準品（批號：100777-200401，含量：100%）、雙氯芬酸鈉標準品（批號：100334-200302，含量：100%）均由中國藥品生物制品檢定所提供；醋氯芬酸原料藥（四川維奧制藥有限公司，批號：20080212，含量：99.2%）；醋氯芬酸栓（批號：090311、090312、090316，規(guī)格：每粒0.2 g）、空白栓（不含醋氯芬酸，制備方法與醋氯芬酸栓相同）均由浙江海寧市人民醫(yī)院藥劑科提供；半合成脂肪酸甘油酯（36型）（湖北東信藥業(yè)有限公司，批號：070328）；乙腈為色譜純，水為純化水，其余試劑均為分析純。

2 處方與制備

2.1 處方

醋氯芬酸20 g，聚山梨酯-805 mL，半合成脂肪酸甘油酯130 g，共制100粒。每粒重約1.5 g，含醋氯芬酸0.2 g。

2.2 制備

將醋氯芬酸粉碎并過100目篩，備用；稱取處方量半合成脂肪酸甘油酯置于水浴上加熱熔化，待溫度降至50℃左右時，加入處方量聚山梨酯-80和醋氯芬酸，攪拌均勻，倒入規(guī)格為1.5 g的子彈型栓模中，待凝固后，刮平，脫模，包裝，即得。

3 質(zhì)量控制

3.1 性狀

本品為類白色至淡黃色栓。

3.2 鑒別

3.2.1 醋氯芬酸。取本品適量（約相當于醋氯芬酸10 mg），加70%乙醇溶液10 mL，置于水浴加熱使完全熔化，再置于冰浴中冷卻，濾過，取濾液1mL，加新制備的混合溶液（0.6%鐵氰化鉀溶液-0.9%氯化鐵溶液（1∶1））0.2 mL，避光放置5 min，加鹽酸溶液（1→100）3 mL，避光放置15 min，即生成藍色沉淀。

3.2.2 醋氯芬酸。在“3.4.3”項下記錄的色譜圖中，樣品與標準品溶液主峰的保留時間應一致。

3.3 檢查

應符合2005年版《中國藥典》栓劑項下的各項規(guī)定[2]。

3.4 含量測定

3.4.1 色譜條件。色譜柱：Hypersil ODS2（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動相：0.05 mol·L－1冰醋酸溶液-乙腈（40∶60，pH值約為3.0），檢測波長：275 nm，流速：1.0 mL·min－1。

3.4.2 溶液的制備。（1）醋氯芬酸標準品貯備液：取醋氯芬酸標準品適量，精密稱定，加70%乙醇溶液溶解并定量稀釋制成每1 mL中含醋氯芬酸0.5 mg的溶液，備用。（2）醋氯芬酸標準品溶液：精密量取醋氯芬酸標準品貯備液2.0 mL置于50 mL容量瓶中，加70%乙醇溶液稀釋至刻度，搖勻，即得。（3）混合標準品溶液：取醋氯芬酸和雙氯芬酸鈉標準品適量，加70%乙醇溶液溶解并定量稀釋制成每1 mL中約含醋氯芬酸3.2 μg、雙氯芬酸3.6 μg的溶液，搖勻，備用。（4）樣品溶液：取本品10粒，精密稱定，切碎，混合均勻，精密稱取適量（約相當于醋氯芬酸25 mg），置于50 mL容量瓶中，加乙醇適量，再置于水浴加熱使醋氯芬酸溶解，放冷至室溫，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過。精密量取續(xù)濾液2 mL，置于50 mL容量瓶中，用70%乙醇溶液稀釋至刻度，搖勻，即得。（5）陰性樣品溶液：準確稱取空白栓約0.16 g，置于50 mL容量瓶中，按“樣品溶液”中方法制備，搖勻，即得。

3.4.3 系統(tǒng)適用性試驗及專屬性考察：在“3.4.1”項色譜條件下，分別取混合標準品、醋氯芬酸標準品、樣品、陰性樣品溶液各20 μL，注入HPLC儀，記錄色譜圖。結(jié)果，基質(zhì)不干擾主成分測定，醋氯芬酸、雙氯芬酸的分離度＞5.0，理論板數(shù)按醋氯芬酸峰計算不低于4000，色譜圖見圖1。

圖1 高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chromatogram

3.4.4 線性關(guān)系考察：精密量取醋氯芬酸標準品貯備液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 mL，置于50 mL容量瓶中，加70%乙醇溶液稀釋至刻度，搖勻。精密量取20μL注入HPLC儀，記錄峰面積。以峰面積（A）為橫坐標，樣品濃度（c）為縱坐標繪制標準曲線。得回歸方程為：c＝1.8202×10－5A－0.0333（r＝0.9998）。結(jié)果表明，醋氯芬酸檢測濃度的線性范圍為5.08～30.48 μg·mL－1。

3.4.5 精密度試驗：取濃度為10、20、30 μg·mL－1的醋氯芬酸標準品溶液，分別于同日內(nèi)重復進樣5次和每日取樣測定連續(xù)測定5 d。結(jié)果，醋氯芬酸低、中、高3個濃度點的日內(nèi)、日間平均RSD分別為1.23%、1.88%。表明方法的精密度良好。

3.4.6 重復性試驗：取同一批號樣品6份，按“3.4.2”項下方法制備樣品溶液，進樣20 μL，記錄色譜圖，計算得RSD＝1.25%。

3.4.7 穩(wěn)定性試驗：取“3.4.2”項下樣品溶液，分別于0、1、2、4、6 h進樣20 μL，記錄峰面積，計算得RSD＝0.86%。表明樣品溶液在6 h內(nèi)穩(wěn)定。

3.4.8 回收率試驗：精密稱取已知含量樣品（批號：090311，含量：13.42%，平均重量1.5098 g）適量（約相當于醋氯芬酸12.5 mg），置于50 mL容量瓶中，共9份，分別精密加入醋氯芬酸標準品適量，再加入乙醇適量，置于水浴加熱使醋氯芬酸溶解，余下按“3.4.9”項下方法操作，結(jié)果見表1。

3.4.9 樣品含量測定：取3批樣品，每批平行取樣3份，按“3.4.2”項下方法制備樣品溶液，精密量取20 μL，注入HPLC儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，即得，結(jié)果見表2（0個月的數(shù)據(jù)）。

4 穩(wěn)定性試驗

表1 回收率試驗結(jié)果Tab 1 Results of recovery test

表2 制劑穩(wěn)定性考察結(jié)果Tab 2 Stability test ofAceclofenac suppository

4.1 強光照射試驗

取1批樣品除去包裝，置于無色玻璃器皿中，在（4500± 500）lx強光照射下，于第0、5、10 d取樣，考察性狀、融變時限、含量等指標。結(jié)果，其性狀及融變時限均無變化，含量測定結(jié)果見表2。

4.2 加速試驗

取3批樣品，遮光密封包裝，在溫度（30±2）℃、相對濕度（60±5）%的條件下放置6個月，在試驗期間第1、2、3、6個月末分別取樣1次，考察性狀、融變時限、含量等指標。結(jié)果，其性狀及融變時限均無變化，含量測定結(jié)果見表2。

4.3 長期試驗

取3批樣品，遮光密封包裝，在溫度（25±2）℃、相對濕度（60±10）%的條件下放置9個月，在試驗期間第3、6、9個月末分別取樣1次，考察性狀、融變時限、含量等指標。結(jié)果，其性狀及融變時限均無變化，含量測定結(jié)果見表2。

5 討論

流動相的pH值對醋氯芬酸與降解產(chǎn)物雙氯芬酸的分離度影響較大，本試驗選用的pH值約為3.0，醋氯芬酸與雙氯芬酸的分離度可達5.0以上，并且峰形對稱，保留時間適中。

采用HPLC法測定醋氯芬酸的含量，方法簡便，基質(zhì)不影響主藥的含量測定。醋氯芬酸在流動相中會緩慢發(fā)生水解，生成雙氯芬酸[3]。選擇70%乙醇溶液作溶劑，可使藥物提取完全、供試溶液穩(wěn)定，保證測定的準確性。

本品對光、熱穩(wěn)定。在制備中加入適量聚山梨酯-80可以使醋氯芬酸分散均勻，同時可增加藥物的溶出度。

該制劑制備工藝簡單可行，質(zhì)量穩(wěn)定可控。

[1] 石 寧，巨杭生，邢樹國.美諾芬[J].中國新藥雜志，2003，12（3）：219.

[2] 國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典（二部）[S].2005年版.北京：化學工業(yè)出版社，2005：附錄7、72.

[3]石 寧，秦 英，黃 泓，等.HPLC法測定醋氯芬酸片有關(guān)物質(zhì)影響因素[J].西北藥學雜志，2003，18（6）：247.

Preparation and Quality Control of Aceclofenac Suppository

XU An（Dept.of Pharmacy，Haining Municipal People’s Hospital of Zhejiang Province，Haining 314400，China）

OBJECTIVE：To prepare Aceclofenac suppository and to establish a method for its quality control.METHODS：The suppository was prepared using aceclofenac as main component and semi-synthetic glyceride as matrix.The content of aceclofenac was determined by HPLC and the stability of suppository was investigated by high-light test，accelerated test and long-term test.RESULTS：The preparation was white-like to faint-yellow suppository.The identification of suppository was in line with the standard.The linear range of aceclofenac was 5.08～30.48μg·mL－1（r＝0.9998）with an average recovery of 99.3%.The RSD of intra-day and inter-day was 1.23%and 1.88%.The stability test of preparation showed indices of it had no change.CONCLUSION：The preparation technology of suppository is simple and feasible，and its quality is stable and controllable.

Aceclofenac suppository；HPLC；Preparation；Quality control

R927.2；R971+.1

A

1001-0408（2011）09-0832-02

＊副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學。電話：0573-87032249。E-mail：81717258@qq.com

2010-03-10

2010-04-19）