缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的藥物干預(yù)研究

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院（200020）丁穎

腦血管病是一種嚴(yán)重威脅人類生命及生存質(zhì)量的疾病，其死亡率和致殘率極高，中國(guó)的腦卒中發(fā)病率居世界第二位[1]。卒中后再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很大，國(guó)內(nèi)外大量研究證明，重視二級(jí)預(yù)防并采取有效措施是減少卒中再發(fā)的唯一有效方法。

目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)雖然肯定了某項(xiàng)干預(yù)措施在卒中二級(jí)預(yù)防中的作用[2]，但是這些有效措施聯(lián)合應(yīng)用策略所產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)尚不明確[3]。筆者以本院180例患者為研究對(duì)象，分別給予抗血小板和強(qiáng)化調(diào)脂聯(lián)合治療及單抗血小板治療和單用調(diào)脂治療，旨在觀察聯(lián)合治療與單藥治療對(duì)CI患者卒中再發(fā)和血脂、血小板聚集率及炎性標(biāo)志物表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 180例入選者均系筆者所在醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院及門診患者。經(jīng)詳細(xì)詢問病史、嚴(yán)格的神經(jīng)系統(tǒng)檢查并由頭顱CT、MRI證實(shí)為首次發(fā)病6個(gè)月之內(nèi)的腦梗死患者，臨床診斷符合全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。常規(guī)檢查排除急性心肌梗死、腦出血、帕金森病。凡有意識(shí)障礙、新近手術(shù)史、心肝腎功能衰竭、出血傾向者均予剔除。

1.2 一般資料 入選者隨機(jī)分成三組，每組60例：聯(lián)合治療組，男性34例，女性26例，年齡50～80歲，伴發(fā)高血壓病46例，伴發(fā)糖尿病15例；抗血小板組，男性36例，女性24例，年齡52～80歲，伴發(fā)高血壓病48例，伴發(fā)糖尿病18例；調(diào)脂組，男性32例，女性28例，年齡51～79歲，伴發(fā)高血壓病45例，伴發(fā)糖尿病20例。三組患者發(fā)病年齡、性別、病變部位、伴發(fā)疾病等均無顯著差異（P＞0.05）。

1.3 治療方法 聯(lián)合用藥組予腸溶阿司匹林100mg/d及阿托伐他汀20mg/d口服；抗血小板組予腸溶阿司匹林100mg/d口服；調(diào)脂組予阿托伐他汀20mg/d口服。三組對(duì)合并有高血壓病、糖尿病患者均予以相應(yīng)治療。三組治療療程均為21個(gè)月。以上治療均告知患者，經(jīng)知情同意后進(jìn)行。

1.4 隨訪 對(duì)于所收集的患者進(jìn)行21個(gè)月的隨訪，包括管理其用藥情況、是否自行調(diào)整劑量、不良反應(yīng)發(fā)生情況及有無新的心腦血管事件發(fā)生等。同時(shí)，定期隨訪血常規(guī)、肝腎功能、肌酶等；將卒中再發(fā)作為一級(jí)終點(diǎn)事件。

1.5 實(shí)驗(yàn)室檢查 首次卒中后6個(gè)月內(nèi)，對(duì)聯(lián)合用藥組、抗血小板組、調(diào)脂組治療前及用藥后6個(gè)月、12個(gè)月、21個(gè)月分別行血清甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、纖維蛋白原（Fg）和血小板聚集率PAG（M）檢測(cè)。

1.6 測(cè)定方法 取兩組患者清晨空腹時(shí)肘靜脈血5ml，用Beckman公司LX20全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀檢測(cè)血脂，用免疫比濁散射速率法檢測(cè)CRP（Beckman公司Array 360 System比濁儀），被測(cè)者在無明顯炎癥或感染情況下測(cè)定，若測(cè)出結(jié)果＞10mg/L，則查找明顯的感染或炎癥來源，并排除其他可能因素。用免疫透射比濁法測(cè)定Fbg、比濁法測(cè)定血小板聚集率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 實(shí)驗(yàn)結(jié)果均以x±s表示，采用SPSS 14.0統(tǒng)計(jì)軟件行團(tuán)體比較t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 三組在21個(gè)月內(nèi)均有1例再發(fā)卒中。

2.2血脂水平的變化 聯(lián)合治療組和調(diào)脂組TC（P＜0.01）、LDL-C (P＜0.05）較治療前均明顯降低并與抗血小板組有顯著差異（P＜0.01和P＜0.05），TG治療前后及三組間無顯著差異（P＞0.05），見附表。

2.3 炎性標(biāo)志物 治療后，聯(lián)合治療組和調(diào)脂組的CRP較治療前有明顯降低并與抗血小板組有顯著差異（P＜0.05），F(xiàn)g無顯著差異（P＞0.05）。

2.4 血小板聚集率 治療后，聯(lián)合治療組和抗血小板組的最大血小板聚集率較治療前有明顯降低并與調(diào)脂組有顯著差異（P＜0.01），見附表。

2.5 安全性評(píng)價(jià) 三組所有病例未發(fā)現(xiàn)肝腎功能損害、橫紋肌溶解、皮膚黏膜出血、消化道出血等不良反應(yīng)，無因不良反應(yīng)而終止治療。

3 討論

卒中包括出血性卒中和缺血性卒中兩大類，缺血性卒中占所有卒中的75%～90%[5]，具有發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)[6]，是中老年人的多發(fā)病、常見病。卒中后再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很大，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，8.8%的卒中幸存者將在6個(gè)月內(nèi)再發(fā)，約15%在5年內(nèi)再發(fā)[7]。因此，卒中后的立即診斷治療及評(píng)估和后續(xù)的二級(jí)預(yù)防非常重要。

國(guó)內(nèi)外大量研究證明，重視二級(jí)預(yù)防并采取有效措施是減少卒中再發(fā)的唯一有效方法[6]。二級(jí)預(yù)防應(yīng)盡早開始，這是目前國(guó)內(nèi)外臨床共同亟需解決的問題。在危險(xiǎn)因素治療和控制的基礎(chǔ)上，積極采取藥物干預(yù)措施，能夠及時(shí)糾正受損害的腦血管功能，防止血栓事件，進(jìn)一步降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。

附表 三組間血脂、血小板聚集率、炎性標(biāo)志物比較 (x±s)

從理論和目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來看[8]，抗血小板治療、心源性栓塞的抗凝治療以及抗高血壓和高血脂治療都能明顯降低卒中的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

動(dòng)脈粥樣硬化是急性腦梗死發(fā)生的常見誘因，而血脂代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化形成中的重要誘因之一，與缺血性腦血管疾病的發(fā)病有密切關(guān)系。本研究結(jié)果提示，經(jīng)聯(lián)合治療和調(diào)脂治療后TC（P＜0.01）、LDL-C（P＜0.05）較抗血小板組明顯降低。

由活化的巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子刺激及誘導(dǎo)，肝細(xì)胞可產(chǎn)生大量急性反應(yīng)蛋白CRP，其是一種炎癥反應(yīng)的時(shí)相蛋白，參與局部或全身炎癥反應(yīng)。

CRP通過與脂蛋白結(jié)合，由經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)產(chǎn)生大量終末蛋白及復(fù)合物，引起血管內(nèi)膜損傷；同時(shí)單核細(xì)胞、粒細(xì)胞均含有CRP受體，CRP的大量產(chǎn)生，可使其受體活化，通過直接（浸潤(rùn)、聚集）或間接（產(chǎn)生細(xì)胞因子）作用，造成血管損傷[10]；而血管內(nèi)皮功能障礙可促進(jìn)脂質(zhì)和炎性細(xì)胞在動(dòng)脈內(nèi)膜下沉積，巨噬細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下層，使一氧化氮（NO）功能降低失活，破壞自身對(duì)血管舒縮功能的平衡調(diào)節(jié)系統(tǒng)，引起血管痙攣，導(dǎo)致血栓形成與動(dòng)脈粥樣硬化；NO的減少使氧化修飾低密度脂蛋白升高，導(dǎo)致對(duì)血管壁產(chǎn)生免疫樣反應(yīng)，刺激單核細(xì)胞吞噬沉積于內(nèi)皮下的低密度脂蛋白，加速了與巨噬細(xì)胞的結(jié)合和泡沫細(xì)胞的形成及脂核的增大，加速了動(dòng)脈粥樣斑塊的形成，導(dǎo)致CI的發(fā)生。故局部或全身炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的形成和發(fā)展中起重要作用。

本研究結(jié)果顯示聯(lián)合治療組和調(diào)脂治療組CRP水平與抗血小板組治療后相比有明顯降低（P＜0.05），治療后抗血小板組CRP亦有降低趨勢(shì)，但抗血小板組CRP治療前后無顯著差異。結(jié)果提示聯(lián)合治療和調(diào)脂治療除具有調(diào)脂作用外，還有降低CRP的作用。

有文獻(xiàn)報(bào)道，80%以上腦梗死患者的血液處于高度濃黏凝聚狀態(tài)，因此，降低血液高黏狀態(tài)、促進(jìn)血栓溶解對(duì)于腦梗死的治療具有重要意義。

纖維蛋白原是體內(nèi)重要因子，多項(xiàng)研究[11][12][13]證明血漿纖維蛋白原濃度增高會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)血液黏稠度增加、血小板聚集性增強(qiáng)、動(dòng)脈血栓發(fā)生率增加，并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)展。

本研究結(jié)果顯示，三組的Fg變化無顯著差異。今后，筆者將進(jìn)一步觀察調(diào)脂治療、抗血小板治療對(duì)凝血功能的影響。

近年來，高剪切力誘導(dǎo)的血小板活化被認(rèn)為是動(dòng)脈血栓性疾病血栓形成的重要病理機(jī)制之一。有動(dòng)物模型研究[14]顯示，阿托伐他汀可能涉及調(diào)節(jié)血小板對(duì)血管損害反應(yīng)，但至今有關(guān)他汀類藥物對(duì)血小板聚集的影響尚不明確。在本研究中，聯(lián)合治療組、抗血小板組治療后最大血小板聚集率有明顯下降，而調(diào)脂組最大血小板聚集率無明顯變化。

CI患者存在著血管內(nèi)皮功能障礙、Fg及CRP增高等致動(dòng)脈粥樣硬化的多種危險(xiǎn)因素，單用調(diào)脂治療或抗血小板治療不能同時(shí)消除致動(dòng)脈粥樣硬化的多種危險(xiǎn)因素。因此，筆者考慮，為阻斷動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展及預(yù)防再梗死，在CI二級(jí)預(yù)防的治療中還應(yīng)考慮進(jìn)行調(diào)脂、降纖、抗血小板等綜合治療。