超微粉化增溶技術(shù)在難溶藥物尼群地平緩釋片工藝中的應(yīng)用

廣東省粵北人民醫(yī)院（512026）幸良紅

廣州白云山股份有限公司制藥總廠（510515）尤孝慶

尼群地平(nitrendipine,NT)為治療高血壓病的鈣拮抗劑，由于其毒副作用小，療效確實，價格低廉，NT片和NT軟膠囊[1]已多年在臨床上廣泛應(yīng)用。但由于NT溶解度小，普通NT制劑溶出度小，因而對療效影響很大[2]。本文應(yīng)用微粉化工藝[3]將NT先微粉化再制成NT緩釋片，明顯地提高了NT的溶出度。

1 試藥與儀器

尼群地平（南京制藥廠）；高粘度羥丙甲基纖維素；751-G型分光光度計（上海分析儀器廠）；RCD-6型藥物溶出度測定儀（上海黃海藥檢儀器廠）； co-JET型氣流超微粉碎機(jī)（中日合資宜興清新粉體機(jī)械有限公司）。

附表1 NT緩釋片 累積溶出度結(jié)果（N=6）

附表2 NT緩釋片加速試驗釋放結(jié)果

附表3 NT緩釋片留樣觀察試驗的含量和釋放結(jié)果

2 方法與結(jié)果

2.1 NT超細(xì)粉化 NT用超微粉碎機(jī)粉碎成超細(xì)粉。

2.2 NT緩釋片制備工藝

2.2.1 處方 尼群地平（微粉）10g，羥丙甲基纖維素（K4M）24g，乳粉120g，硬脂酸鎂 0.1g，共制成1000片。

2.2.2 工藝過程 取NT10g，羥丙甲基纖維素24g,乳粉120g，混合均勻，干法制粒，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。

2.3 溶出度的測定

2.3.1標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密稱取NT標(biāo)準(zhǔn)對照品25mg，先用無水乙醇溶解，定溶至100ml棕色容量瓶中，分別精密吸取適量，用 （乙醇）=10%的人工胃溶配制成為NT濃度分別為2、4、6、8、10ug/ml的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，以 （乙醇）=10%的人工胃液作空白對照，在237nm處測定吸收度（A），將濃度c（ug/ml）對吸收度A進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為：A=0.0626c-0.0236，r=0.9999

2.3.2 溶出度的測定 取NT緩釋片6片，分別放入6個溶出杯中，按中國藥典溶出度測定方法第二法，以溶出介質(zhì)為 （乙醇）=10%的人工胃液900ml，轉(zhuǎn)速100r/min，溫度37±0.5℃，依法操作，在1、2、4、6、8h取樣（即時補(bǔ)加等量同溫的溶出介質(zhì)），過濾，取續(xù)濾液在237nm波長處測定吸收度，用回歸方程求得相對濃度，計算每片在不同時間的累積釋放百分量。測定NT緩釋片溶出度結(jié)果見附表1。

累計釋藥百分率對時間平方根呈線性關(guān)系，符合Higuchi方程。y=0.3254x-0.0535 r=0.9973

2.3.3 穩(wěn)定性試驗

2.3.3.1 加速試驗 NT緩釋片（標(biāo)示量為106.81%）置于40℃、相對濕度為75%的條件下存放3個月，測定含量為100.89%，測其釋放度結(jié)果見附表2。

從加速試驗結(jié)果，可見NT緩釋片溶出釋放度有很好的穩(wěn)定性。

2.3.3.2 留樣觀察 NT緩釋片（標(biāo)示量為100.81%）存放留樣室，12個月測定含量為100.64%，測定釋放度結(jié)果見附表3。

從留樣觀察試驗結(jié)果，可見本工藝制配的NT緩釋片是很穩(wěn)定的。

3 討論

難溶藥物的增溶是目前制藥界和醫(yī)藥都很關(guān)注的問題，如何提高難溶藥物的治療作用，人們往往只注意到將它們制成固體分散體，但是制備和生產(chǎn)難溶藥物的固體分散體工藝復(fù)雜，難度大，并且重現(xiàn)性差。同時制成固體分散體往往要使用藥物本身重量的5～10倍的pvp，大大增加了藥物的附加重量，造成成本增加和制劑的重量、體積增加，給制劑工藝帶來了各種難以克服的困難。近年來，隨著超微粉碎機(jī)在市場上的出現(xiàn)，應(yīng)用超微粉工藝來實現(xiàn)難溶藥物的增溶，已成為正常的工藝。難溶藥物制成超微粉，粉粒的直徑一般在10U左右，這些難溶藥物超微粉應(yīng)用在制劑中，極大地提高了藥物的溶解度。